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Identification d'inhibiteurs du symporteur sodium-iode par criblage à haut débit

Author: Nathalie Lecat-Guillet; Bernard Rousseau, (19..-.... ; chimiste).; Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne).; Université de Paris-Sud.
Publisher: [s.l.] : [s.n.], 2006.
Dissertation: Thèse de doctorat : Chimie : Paris 11 : 2006.
Edition/Format:   Thesis/dissertation : Thesis/dissertation : French
Database:WorldCat
Summary:
Ce travail de thèse a été consacré à la recherche d'inhibiteurs du Symporteur Sodium-Iode ou NIS. Le NIS est une protéine membranaire localisée sur la membrane basolatérale des thyrocytes. Il permet le transport de ions iodures du plasma dans le thyrocyte, ce qui constitue la première étape de la biosynthèse des hormones iodées T 3 et T 4 produites par la thyroïde. La campagne de criblage à haut  Read more...
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Details

Material Type: Thesis/dissertation
Document Type: Book
All Authors / Contributors: Nathalie Lecat-Guillet; Bernard Rousseau, (19..-.... ; chimiste).; Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne).; Université de Paris-Sud.
OCLC Number: 690583071
Description: 1 vol. (280 p.) : ill. en noir et en coul. ; 30 cm.
Responsibility: Nathalie Lecat-Guillet ; [sous la direction du] Dr. Bernard Rousseau.

Abstract:

Ce travail de thèse a été consacré à la recherche d'inhibiteurs du Symporteur Sodium-Iode ou NIS. Le NIS est une protéine membranaire localisée sur la membrane basolatérale des thyrocytes. Il permet le transport de ions iodures du plasma dans le thyrocyte, ce qui constitue la première étape de la biosynthèse des hormones iodées T 3 et T 4 produites par la thyroïde. La campagne de criblage à haut débit, mise au point sur les cellules HEK-293 sur exprimant la protéine NIS, sur une chimiothèque de 16 720 composés a permis de sélectionner 413 composés bloquant l'entrée d'iodures dans les cellules. Des tests de validation ainsi que la caractérisation de ces composés ont finalement permis d'identifier 10 inhibiteurs puissants et spécifiques du NIS humain, du rat et de la souris possédant des ECSO proches du micro-molaire. Un inhibiteur supplémentaire a été identifié en criblant une chimiothèque interne de 320 peptidomimétiques issus de chimie combinatoire. Parallèlement, un criblage orienté d'une chimiothèque d'organotrifluoroborates a permis de caractériser 3 autres inhibiteurs spécifiques du NIS. Un autre composé a été identifié comme activateur d'entrée d'iodures dans les thyrocytes de rats en culture. L'analyse de son mode d'action a permis de suggérer un mécanisme de maintien des ions iodures dans le thyrocyte. La synthèse d'analogues de ce composé a permis d'identifier un composé encore plus actif et aussi de proposer des relations de structure-activité de cette famille de molécules. Enfin, la synthèse de sondes photoactivables a été initiée afin d'identifier le mode d'action de ce composé sur les thyrocytes.

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