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Synthèses totales des arylomycines A₂ et B₂

Author: Jérémy Dufour; Jieping Zhu; Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne).
Publisher: [s.l.] : [s.n.], 2009.
Dissertation: Thèse de doctorat : Chimie. Chimie organique : Paris 11 : 2009.
Edition/Format:   Thesis/dissertation : Thesis/dissertation : French
Database:WorldCat
Summary:
Les molécules macrocycliques comportant une liaison aryle-aryle endocyclique, en vertu de leurs activités biologiques diverses ont joué et jouent encore un rôle clé dans l'élaboration de nouveaux médicaments. L'essentiel de ce travail a été consacré à l'étude vers la synthèse totale de deux familles de molécules de ce type récemment isolées : le arylomycines, inhibiteurs de la peptidase signal I des
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Details

Material Type: Thesis/dissertation
Document Type: Book
All Authors / Contributors: Jérémy Dufour; Jieping Zhu; Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne).
OCLC Number: 690845004
Description: 1 vol. (329 p.) : ill. en noir et en coul. ; 30 cm.
Responsibility: Jérémy Dufour ; [sous la direction de] Jieping Zhu.

Abstract:

Les molécules macrocycliques comportant une liaison aryle-aryle endocyclique, en vertu de leurs activités biologiques diverses ont joué et jouent encore un rôle clé dans l'élaboration de nouveaux médicaments. L'essentiel de ce travail a été consacré à l'étude vers la synthèse totale de deux familles de molécules de ce type récemment isolées : le arylomycines, inhibiteurs de la peptidase signal I des bactéries, et les TMC-95, inhibiteurs du protéasome. Tout d'abord, nous avons réalisé des synthèses totales des arylomycines A2 et B2 de manière convergente et concise. La préparation du macrocycle de 14 chaînons , difficulté majeur de la synthèse, a été réalisée par le couplage intramoléculaire de Suzuki-Miyaura à partir de tripeptides borylés et par processus domino borylation/ Suzuki-Miyaura intramoléculaire à partir de précurseurs diiodés. La suite de ces travaux a concerné l'étude vers la synthèse des TMC-95. Nous nous sommes attachés, à préparer de manière originale la partie Nord oxindolique de ces molécules. Après l'échec de plusieurs stratégies, une voie de synthèse a été validée grâce à la préparation du motif dihyfroxyoxindole par une réaction d'addiction asymétrique d'acide boronique sur une isatine catalysée au rhodium. Cette stratégie a permis de synthétiser un intermédiaire avancé qui pourra être employé pour la synthèse totale des TMC-95.Finalement, nos avons initié des travaux sur la préparation d'oxindoles substitués, motifs très présents dans les molécules biologiquement actives. Pour cela, nous avons développé un procédé basé sur la fonctionnalisation de liaison C-H palladocatalysée en conditions oxydantes à partir d'anilides.

Macrocyclic compounds with an endo aryl-aryl junction have played and are still playing a great role in the discovery of new drugs, thanks to their various and exptionnal bioactivities. The major part or this work has been dedicated to the study towards the syntheses of two families of recently isolated natural biarylic macrocycles : the arylomycines, which are baterial signal peptidase, I inhibitors and the TMC-95, which possess proteasome inhibition properties. Firstly, we he accomplished concise and convergent total syntheses of arylomycins A2 and B2, The key step, i.e. the formation of the strained cyclophane, has been addressed using an intramolecular Suzuki-Miyaura reaction from borylated tripeptides and a domino borylation/intramolecular Suzuki-Miyaura reaction from diiodinated precursors. Then, we worked towards the syntheses of TMC-95, and we particularity focused on the preparation of the Northern oxindolic part by an original and efficient strategy. After several attempts, a route to the dihydrooxindole moiety was validated using an asymmetric rhodium-catalyzed addition of boronic acid onto isatin as the key step. This strategy allowed us to prepare an advanced intermediate that could be used for the total syntheses of TMC-95. Finally, we initiated a project for the synthesis of substituted oxindoles, important building blocks common to many bioactive molecules. For that purpose, a new route was designed using an oxidative palladium-catalyzed C-H bond functionalization of simple anilides.

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