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École doctorale du Médicament (Paris)

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Works: 25 works in 25 publications in 2 languages and 25 library holdings
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Publications about École doctorale du Médicament (Paris)
Publications by École doctorale du Médicament (Paris)
Most widely held works by École doctorale du Médicament (Paris)
Evaluation de l'état nutritionnel et des marqueurs du risque lié à la dénutrition chez la personne hospitalisée très âgée by Olivier Bouillanne( Book )
1 edition published in 2008 in French and held by 1 library worldwide
Protein-energy malnutrition is a real heath problem in elderly subjects. No "gold standard" is currently available for the diagnosis of malnutrition, but lean mass, in spite of its difficulty of measurement, is considered as an accurate indicator of nutritional status. Our research problem concerned the risk of malnutrition-related complications, so as to identify patients at risk of morbimortality, suitable for a nutritional support. We describe a new prognostic nutritional index, the Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI), which enable quantitative determination of the risk of nutrition-related morbimortality. Concerning, the diagnosis of malnutrition, if we accept that body cell mass is suitable for assessing nutritional status, our study show that serum albumin should not be used for detecting malnutrition. Finally we show that fat mass may be associated with a decreased risk of adverse effects in hospitalized elderly patients
Conception, synthèse et évaluations d'analogues de l'ifosfamide à moindres neurotoxicité et néphrotoxicité induites by Thomas Storme( Book )
1 edition published in 2007 in French and held by 1 library worldwide
L'ifosfamide, (IFO) est un agent bisalkylant cytotoxique. L'IFO est largement utilisé, tant en onco-pédiatrie que chez l'adulte, dans le traitement des tumeurs des tissus mous mais aussi en seconde ligne en hématologie. L'IFO possède comme d'autres agents alkylants un "effet-dose". A fortes doses, des effets secondaires néphrologique et neurologique placent les cliniciens dans une impasse thérapeutique. La voie catabolique de l'IFO conduisant au chloroacétaldéhyde (CAA) est fortement corrélée à ces toxicités. Objectif : Diminuer ces toxicités tout en maintenant une activité cytotoxique. Moyens : 1/ Synthèse chimique et caractérisation d'analogues de l'IFO 2/ Evaluation de l'activité alkylante des analogues (Suivi cinétique par RMN 31P, anabolisme biomimétique par électrochimie, cytotoxicité en présence de CYP450) 3/ Evaluation de la diminution des toxicités (métabolisation microsomale, études in vitro). D'autres part, la préactivation électrochimique en position 4 de l'IFO a été étudiée
Contribution à la formulation des microsphères pour embolisation thérapeutique microencapsulation et PEGylation by Faten Madani( Book )
1 edition published in 2007 in French and held by 1 library worldwide
The embolization is a therapeutic tool to occlude vessels which aliment a pathologic area by injecting particles into blood stream. Our embolic material bases upon calibrated microspheres (DEAE-Trisacryl), having the structural capacity to embolize and the physicochemical capacity to release an anti-inflammatory drug (indomethacin), capable to reduce the foreign body reaction. The first subject of the thesis is the microencapsulation of these microspheres with the lactic glycolic copolymer, using two methods: the coacervation and the elimination of solvent. The release of indomethacin has been then studied using a conventional apparatus "the paddle apparatus" and an innovative apparatus "the T cell". The second subject relates the methods used for the PEGylation of two varieties of microspheres, the GF and DEAE Trisacryl, with an evaluation of the hemocompatibility induced by PEGylated microspheres versus non-PEGylated ones using in vitro complement activation test
Contribution à une étude biopharmaceutique de la citrulline by Senda Bahri( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
L'administration entérale de la citrulline (Cit) peut être avantageuse dans certaines situations d'insuffisance intestinale. La Cit représente une source d'arginine disponible pour la synthèse protéique dans les tissus. L'objectif de notre travail est de supplémenter les patients en citrulline afin d'améliorer leur statut nutritionnel. Cependant, la biodisponibilité tissulaire et l'action de la Cit sont conditionnées par son absorption intestinale. Nous avons montré, en utilisant les cellules Caco-2 comme modèle d'étude du transport intestinal, que la Cit est captée par les cellules entérocytaires grâce à deux types de transporteurs, un Na+-dépendant (Système B0,+) et deux Na+- indépendants (Systèmes L et b0,+). Ce nombre important de systèmes de transport pourrait compenser le faible taux de Cit dans l'alimentation afin d'améliorer sa disponibilité dans l'organisme. Notre deuxième objectif a été de contourner l'intestin et d'atteindre directement le côlon pour administrer la Cit. Nous avons élaboré des formes galéniques par microencaspsulation en utilisant deux techniques différentes : le spray drying et la formulation de microsphères de pectinate de calcium par "cross-linking". La technique de spray drying a abouti à la formulation de microsphères ayant de bonnes propriétés physiques en termes de morphologie et de taille, en revanche la libération de la Cit a été rapide en milieu gastrique. La formulation de microsphères de pectinate de calcium a permis d'améliorer le contrôle de la libération de la Cit dans le milieu gastrique en réduisant le pourcentage de dissolution des microsphères à pH acide et de prolonger la durée de libération de la Cit au niveau colique
Etude radiolytique du trans-resvératrol et d'un dérivé hydroxylé, le picéatannol action des espèces réactives de l'oxygène en solution aqueuse et dans différents modèles lipidiques by Laurent Camont( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
Le resvératrol (3,5,4'-trihydroxystilbène) est une molécule d'intérêt majeur depuis de nombreuses années de par sa contribution au "French Paradox" qui correspond à une faible prévalence des maladies cardio-vasculaires dans les populations du Sud de la France, malgré un régime riche en acides gras insaturés et en cholestérol. Le resvératrol se présente sous deux formes isomères, trans- et cis-, qui présentent des activités physico-chimiques et biologiques différentes. La forme trans- semble être plus efficace en termes d'activité. Il a été montré que le trans-resvératrol était un bon piégeur des radicaux hydroxyles produits par la réaction de Fenton, mais il est difficile de faire la part de l'activité chélatrice et de l'activité piégeur d'espèces réactives de l'oxygène (ERO). En outre, il semble être aussi capable de réagir avec des radicaux peroxyles intervenant dans la peroxydation lipidique. Dans la perspective de trouver des molécules possédant des capacités antioxydantes accrues, nous nous sommes également intéressés à l'un de ses dérivés, le picéatannol (trans-3,5,3',4'-tétrahydroxystilbène). La première partie du travail a consisté à développer une méthode reposant sur la spectrophotométrie UV-visible nous permettant de déterminer le rapport trans-/cis-resvératrol en solution aqueuse. Nous avons ainsi proposé des formules mathématiques en vue de calculer ce rapport ce qui nous a permis pour nos études ultérieures de nousassurer que seul le trans-resvératrol, notre molécule d'étude, était présent en solution aqueuse. La suite du travail a permis d'étudier les propriétés antioxydantes du trans-resvératrol et du picéatannol, in vitro, vis-à-vis des radicaux HO·, O2·- et RO2· qui caractérisent les phénomènes de stress oxydant. Pour mener à bien ces travaux, nous avons utilisé la méthode de la radiolyse g (de l'eau ou de l'éthanol) qui permet de produire sélectivement et quantitativement ces espèces radicalaires. La seconde partie de notre travail a ainsi été consacrée à l'étude des radicaux HO· et/ou O2·- sur le trans-resvératrol. Si la réactivité des radicaux hydroxyles (HO·) s'est avérée être importante, il n'en a pas été de même de celle des radicaux superoxydes (O2·- ) qui est restée faible. Dans le cas des radicaux HO·, nous avons identifié et caractérisé les produits formés, par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (CLHP/SM). C'est ainsi que nous avons montré que le produit d'oxydation majoritaire du trans-resvératrol est l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque, et que se forment en moindre quantité le picéatannol, le 3,5-dihydroxybenzaldéhyde, et le 4-hydroxybenzaldéhyde. Les mécanismes réactionnels correspondants ont été discutés. Le picéatannol semble présenter une réactivité similaire à celle du trans-resvératrol vis-à-vis des radicaux HO·/O2·-. La troisième partie de notre travail porte sur l'étude des radicaux peroxyles (RO2·) issus de différents systèmes modèles : radiolyse de l'éthanol, peroxydation de l'acide linoléique en milieu micellaire et peroxydation de lipoprotéines de faible densité humaines (LDL). Nous avons montré que dans le système des micelles d'acide linoléique et dans celui des LDL, le picéatannol est un meilleur protecteur vis-à-vis de la peroxydation lipidique que ne l'est le trans-resvératrol, probablement en relation avec la présence d'un groupement hydroxyle supplémentaire comparativement au resvératrol. L'interprétation des résultats fait appel à des réactions en compétition impliquant les radicaux peroxyles
Conception et évaluation biologique d'antagonistes des récepteurs au VEGF à activité anti-angiogénique by Victor Goncalves( Book )
1 edition published in 2008 in French and held by 1 library worldwide
L'angiogenèse est une étape nécessaire au développement des tumeurs. Elle est initiée par la libération de VEGF, facteur pro-angiogénique interagissant avec des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase. Dans le cadre de la thèse, nous avons développé des ligands antagonistes du domaine extracellulaire des récepteurs au VEGF. Nous avons ensuite mis au point un test de criblage chimioluminescent, permettant de tester rapidement plusieurs centaines de composés et, en se basant sur la structure RX du complexe VEGF/VEGFR-1, nous avons développé des antagonistes peptidiques des récepteurs au VEGF, mimes du VEGF. Un dérivé fluorescent a également été synthétisé à des fins d'imagerie. Un second axe des travaux a concerné la cyclisation des peptides au moyen de la chimie "clic". Parallèlement, nous avons entrepris l'identification et l'optimisation de petites molécules antagonistes des VEGFR par un crible in silico. Enfin, la synthèse chimique du domaine VEGFR1 d2 a été réalisée
Caractérisation moléculaire de la résistance croisée fluorocytosine-fluconazole chez la levure opportuniste pathogène Candida lusitaniae by Martine Fournier( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
The aim of this work was to understand the molecular mechanisms of flucytosine (5FC) resistance and 5FC/fluconazole (FLC) by Candida lusitaniae. In the first part, we disrupted the main genes of 5FC metabolism : FCY2, FCY1 and FUR1 by homologous recombination with a linear cassettes containing the C. lusitaniae URA3 gene flanked by direct repeats (REP), plus regions homologous to the target genes. We selected the mutant fcy2 (genotype : fcy2D ::REP-URA3-REP), the mutant fcy1 (genotype : fcy1D ::REP-URA3-REP) and the mutant fur1 (fur1D ::REP-URA3-REP). Mutants fcy2 and fcy1 were 5FC-resistant and cross-resistant to 5-FC and FLC when both antifungals were used in combination. The mutant fur1 was cross-resistant to 5-FC and 5FU (5-fluorouracil). In the second part, we studied 11 clinical isolates of C lusitaniae. Nucleotide sequencing of the FCY2 alleles revealed that the 5FC and 5FC/FLC resistance could be correlated with a cytosine to thymine substitution at nucleotide 505 in the FCY2 gene of seven isolates, resulting in a non-sense mutation. Reintroducing a FCY2 wild-type allele at the fcy2 locus restored susceptibility levels to antifungals comparable to those of the wild-type strains. In the remaining four isolates, a polymorphic nucleotide was found in FCY1 where the nucleotide substitution T26C resulted in the amino acid replacement met9thr in cytosine deaminase. Antifungal susceptibility was restored by introducing a wild-type FCY1 allele but failed by introducing mutated allele. We thus, found a correlation between the fcy1 T26C mutation and both 5FC and 5FC/FCZ resistance. We demonstrated that only two genetic events occurred in 11 unrelated clinical isolates of C lusitaniae for supporting 5FC and 5FC/FCZ resistance
Rôle des facteurs de transcription HIF et CHOP-10 dans le processus de néovascularisation post-ischémique by Céline Loinard( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
Therapeutic angiogenesis is viewed as a highly promising strategy to ensure revascularization of ischemic tissues by promoting the growth of new vessels or the maturation of pre-existing ones. First, we investigated whether inhibition of PHD via upregulating HIF might promote post-ischemic neovascularization. PHDs silencing induced a specific and transient downregulation of their respective mRNA and protein levels and as expected upregulated HIF-1a. As a consequence levels of pro-angiogenic and pro-arteriogenic actors were enhanced leading to activation of post-ischemic inflammatory response and neovascularization. Of interest, co-administration of shHIF-1a with shPHD3 abrogated shPHD3-related effects suggesting that activation of HIF-1a-dependent pathways mediated the pro-angiogenic effects of PHD silencing. Inhibition of PHD activated endogenous HIF-a signaling and subsequently promoted post-ischemic neovascularization. Second, we analyzed the role of CHOP-10 in postnatal neovascularization. In skeletal muscle and BM-MNC, CHOP-10 was upregulated by ischemia and diabetes. Neovascularization process was increased in nondiab and diab CHOP-10 KO mice. This effect was associated with a reduction in the number of apoptotic cells and an upregulation of eNOS levels. In line with these results, overexpression of CHOP-10 inhibited basal transcriptional activation of the eNOS promoter. Interestingly, enhanced post-ischemic neovascularization in CHOP-10 KO was fully blunted in CHOP-10/eNOS KO mice. This study identifies CHOP-10 as an important transcription factor modulating vessel formation and maturation
Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique by Alexandre Vigé( Book )
1 edition published in 2007 in French and held by 1 library worldwide
Epigenetic changes associated with DNA methylation and histone modifications leading to chromatin remodeling and regulation of gene expression underlie the developmental programming of obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to "thrifty genotype" inheritance, individuals with obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome (MetS) with an increased risk of cardiovascular diseases have suffered improper "epigenetic programming" during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime, that could even be transmitted to the next generation(s). We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development, throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and their role in development, evolution and adaptation and on small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to "unlock" silenced (enhanced) genes, and to "convert" the obsolete human thrifty genotype into a "squandering" phenotype
Les NO-Synthases bactériennes: caractérisations spectroscopiques et biochimiques Etude d'un mutant by Isabelle Salard-Arnaud( Book )
1 edition published in 2008 in French and held by 1 library worldwide
Mammalian nitric oxide synthases (NOS) are heme-thiolate proteins that catalyse the oxidation of L-arginine to citrulline and nitric oxide. Recent genomes sequencing revealed that genes related to the oxygenase domain of mammalian NOSs exist in some gram-positive prokaryotes. Despite many studies, the role and biological function of these prokaryotic NOSs remain unclear. We have performed a spectroscopic study of these new heme-protems using UV-visible and EPR spectroscopy, and investigated their in vitro reactivity towards several substrates including L-arginine and hydroxyguanidines. Our studies reveal analogies and differences between mammalian and bacterial nitric-oxide synthases
Etude des relations entre pathologies anxio-dépressives et douleurs implication des systèmes substancépergiques et cholécystokininergiques by Judith André( Book )
1 edition published in 2006 in French and held by 1 library worldwide
To investigate in rats the consequences of an experimentally provoked state of anxiety/depression on pain behavior and on its underlying mechanisms, we used a model of social defeat associated to a formalin test. Rats showed an enhanced nociceptive behavior prevented by anxiolytic, suggested that this experimental procedure might be a suitable animal model of "anxiety-induced hyperalgesia". Hyperalgesia was associated to a decrease of Substance P in Periaqueducal Gray matter (PAG) and a decrease of Cholecystokinin (CCK) in frontal cortex. These effects were not prevented by morphine but by anxiolytic treatments strongly supporting anxiolytic part of pain. Finally, combined treatments completely suppressed pain related behavior, supporting the idea that association of both compounds might represent new therapeutic approach to reduce the increase of pain complaints highly prevalent among anxious or depressive patients
Mécanismes sérotoninergiques sous-tendant les effets de la MDMA ("ecstasy") chez la souris by Thibault Renoir( Book )
1 edition published in 2008 in French and held by 1 library worldwide
Nous avons évalué les effets renforçants de la MDMA via une procédure d'auto-administration couplée à la technique de microdialyse. Les modifications qui suivent un traitement avec la MDMA ont également été étudiées. Nous montrons que les souris 5-HTT-/- ne s'auto-administrent pas la MDMA contrairement à leurs congénères sauvages. Les données obtenues par microdialyse montrent que les effets renforçants de la MDMA sont liés à l'induction de la libération de sérotonine par cette drogue. Nous démontrons l'existence d'une hypersensibilité de l'autorécepteur 5-HT1A chez des souris sauvages 28 jours après MDMA, ainsi qu'une baisse des taux tissulaires de sérotonine. Ce traitement à la MDMA provoque une baisse de la prolifération cellulaire. Utilisant le test de la nage forcée, nous mettons en évidence un allongement du temps d'immobilité chez les souris traitées par la MDMA. Ces modifications qui révèlent une action dépressiogène de la MDMA, ne sont pas observées chez les souris 5-HTT-/-
Liposomes de phosphatidylcholine comme modèles de la peroxydation membranaire action des radicaux hydroxyles et mécanismes réactionnels by Heidi Vitrac( Book )
1 edition published in 2004 in French and held by 1 library worldwide
Ce travail porte sur l'étude des mécanismes réactionnels radicalaires mis en jeu lors de la lipo-peroxydation d'un modèle membranaire in vitro. Le modèle employé est une bicouche de phospholipides (PLPC) soumis à des conditions de stress oxydant. Ce système permet de modéliser le comportement des membranes cellulaires vis-à-vis de l'attaque des radicaux libres HO·.L'étude de l'oxydation de liposomes de PLPC a permis de déterminer l'influence de la dose d'irradiation et de la concentration initiale en PLPC sur le processus oxydatif. La caractérisation de la nature chimique des produits d'oxydation générés (HPLC-MS) a permis de préciser l'influence de l'arrangement des molécules au sein des liposomes sur les cinétiques d'oxydation. Leurs mécanismes réactionnels de formation sont proposés.L'étude de l'effet antioxydant potentiel (inhibition de la peroxydation lipidique) de molécules d'intérêt (mélatonine, metformine), a permis de valider notre système modèle et de préciser le niveau d'action de ces molécules (capture des radicaux libres)
Rôle des corticostéroïdes dans la régulation du canal calcique de type T Cav3.1 dans les myocytes cardiaques by Fatima Ben Mohamed( Book )
1 edition published in 2008 in French and held by 1 library worldwide
L'ion calcium est un second messager intracellulaire ubiquitaire jouant un rôle majeur dans de très nombreux processus cellulaires fondamentaux. Dans le cœur de rat, le courant calcique de type T, ICaT, est associé à l'activité pacemaker au cours de développement, disparaît quelques jours après la naissance pour réapparaître au cours de la pathologie cardiaque. Par ailleurs, il a été montré que dans ce contexte pathologique, les corticostéroïdes sont capables d'induire un remodelage ionique. Les travaux qui font l'objet de cette thèse, ont été réalisés sur des cultures de myocytes cardiaques de rat nouveau-nés. Nous avons montré que la dexaméthasone (Dex) induit une augmentation de l'expression du canal calcique de type T, Cav3.1. Il s'avère que la Dex, comme l'aldostérone, active le promoteur du gène codant pour Cav3.1. La séquence nucléotidique du promoteur révèle des sites putatifs de fixation de plusieurs facteurs de transcription tels que GR et NFkB. L'application de la Dex sur les cellules entraîne une augmentation de la synthèse des GR et de NFkB, laquelle est suivie par une translocation vers le noyau. Nous avons montré, par l'utilisation d'inhibiteurs, que GR et NFkB ont un effet positif sur l'expression de Cav3.1. Des mutations réalisées sur des sites putatifs de fixation des GR (GRE) montrent que la Dex et l'aldostérone induisent l'activité du promoteur via des GRE spécifiques du corticostéroïde utilisé. Enfin, la Dex induit l'activation des voies de signalisation P38 et ERK1/2 ; ces deux voies de signalisation exerçant des effets antagonistes sur l'activité du promoteur. Ces résultats mettent en lumière le rôle des corticostéroïdes dans l'expression du canal calcique Cav3.1 ainsi que les voies de signalisation qui lui sont associées. L'ensemble de ces travaux conduit à s'interroger sur le rôle de la signalisation calcique générée par ICaT dans un contexte pathologique lié aux corticostéroïdes
Implication du stress oxydant et expression des NADPH oxydases dans la mucoviscidose mplication of oxidative stress and NADPH oxidases expression in cystic fibrosis by Nushjira Pongnimitprasert( Book )
1 edition published in 2008 in English and held by 1 library worldwide
La mucoviscidose est une maladie génétique transmise sur le mode récessif autosomique due à une mutation du gène codant pour la protéine CFTR "Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator". L'absence ou les dysfonctionnements de cette protéine conduisent à une réduction des transports hydrique et ionique au niveau de l'épithélium respiratoire. L'atteinte pulmonaire représente un facteur essentiel de morbidité et de mortalité et parmi les facteurs impliqués, un processus inflammatoire mal contrôlé semble être au premier plan. L'objectif du travail est d'étudier l'implication d'un stress oxydant dans le déclenchement précoce de la réaction inflammatoire associé à la pathogenèse de la maladie. Des cellules épithéliales bronchiques normales (lignée S9) ou déficitaires en CFTR (lignée IB3-1) sont soumises à des variations ioniques du milieu de culture. Les cellules pathologiques ont montré une plus grande sensibilité aux variations ioniques en terme de stress oxydant : production augmentée des formes réactives de l'oxygène (FRO), déplétion des thiols et induction de l'apoptose. De plus nous confirmons l'augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires: IL6 et IL8. Le pré-traitement des cellules par le diphenylène iodonium (DPI), inhibiteur des NADPH oxydases, a montré une forte inhibition des FRO ce qui suggère que ces enzymes puissent être impliquées. En effet, l'expression des Dual oxidases est plus importante dans les cellules déficientes en CFTR que dans les cellules normales. Ces résultats suggèrent qu'en l'absence d'infection, les cellules épithéliales de patients atteints de mucoviscidose participent à l'établissement d'un environnement inflammatoire
Augmentation de la sélectivité in vitro de traceurs pour les cellules tumorales par reconnaissance simultanée de 2 sites de liaison by Marc Hillairet de Boisferon( Book )
1 edition published in 2000 in French and held by 1 library worldwide
Afin d'améliorer les performances de la scintigraphie et la radiothérapie interne des tumeurs notre objectif est d'augmenter la sélectivité de vecturs d'isotopes radioactifs (anticorps ou peptides) pour les cellules tumorales lorsque la cible (antigène de différentiation ou récepteur) est également exprimée sur des cellules saines. Nous avons démontré dans ce travail qu'une augmentation de la sélectivité du traceur pour les cellules tumorales peut être obtenue en étendant le concept d'augmentation d'affinité par liaison bivalente au ciblage à la surface des cellules tumorales de deux sites de liaison différents (deux antigènes ou un antigène et un récepteur) ... En augmentant le rapport tumeur sur tissus sain, cette démarche pourrait permettre d'améliorer l'efficacité de la radioimmunothérapie de tumeurs hématopoïétiques. Elle devrait également apporter un nouvel essor dans la radiothérapie interne des tumeurs à l'aide de peptides radiopharmaceutiques. Son application à d'autres tumeurs et au ciblage d'autres agents anticancéreux pourrait égalemnt être envisagée
Effets respiratoires des opioïdes chez le rat étude de ses mécanismes et facteurs de variabilité by Lucie Chevillard( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
Opioids may be responsible of respiratory depression leading to severe poisonings and deaths. The exact mechanisms of death and deleterious respiratory effects are poorly understood. Our objectives were to better characterize opioid respiratory response in order to find out specificities and sources of variability. The effect/concentration relationships were studied with methadone as well as the consequences of diazepam co-administration and rat pretreatment with dexamethasone. The role of P-glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein were determined in an in vitro model of epithelial barrier to assess the transport of various addictive drugs. All tested opioids except buprenorphine, when administered at 80% of their LD50, induced a respiratory depression (hypoxemia + hypercapnia) with a significant increase in inspiratory time (TI). With fentanyl and methadone, there was an additional increase in expiratory time (TE). These effects were mainly mediated by mu-opioid receptors, while the role of kappa- and delta-opioid receptors appears limited and dependent on the opioid, suggesting various profiles of opioid-related "respiratory depressions". Hypoxemia and increase in TI occurred with lower plasma methadone concentrations than hypercapnia and increase in TE. When diazepam was co-administered, methadone-related respiratory depression worsened. A pharmacokinetic mechanism was hypothesized to explain this deleterious interaction. In contrast, when rats were pretreated with dexamethasone, methadone-related respiratory effects were improved, based on a possible role of P-gp which is known to play a significant role in methadone transport in rodents. Consistently, we assessed the variable role of P-gp in opioid transport, suggesting its possible implication in the variability of opioid effects in humans. In conclusion, molecular mechanisms of opioid-related respiratory depression may vary according to the opioids and co-administered xenobiotics. Our results suggest a different control of TI and TE, although mu-opioid receptors seem mostly involved in opioid-related respiratory effects
Effet de la modulation de la cinétique plasmatique de la pralidoxime sur son efficacité thérapeutique chez le rat by Maya Kayouka( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
The objectives of this thesis are - to modify the pralidoxime (PRX) kinetics to increase the time during which the plasma concentration are> 4 mg/l. - to determine if its kinetic modification comes with an increase in its antidotal activity. The determinations of creatinine and PRX clearances', allowed us to show the renal secretion of PRX. The kinetics of PRX were then modulate in an acute renal failure (ARF) caused by potassium dichromate in rats. The cationic structure of PRX has suggested that the organic cations transporters (OCT) may play a role in its renal secretion. The OCT implication was confirmed by - the tetraethylammonium (TEA, 75 mg/kg IM), substrate of OCT, 15 minutes before the injection of PRX, modify the plasma kinetic of PRX by reducing its clearance. - the KO mice OCT1, 2 but not 3, that show plasma concentrations of PRX 3 fold higher than Wild Type mice. These results show the PRX renal elimination and the possibility to modulate its elimination. The OP intoxication cause severe respiratory disorders. The ventilation at rest was studied using whole body plethysmography in the paraoxon-intoxicated rat to evaluate the efficiency of PRX. The antidotal activity of one PRX dose (50 mg/kg, IM) on the ventilation at rest is partial and time limited (<30 min). The same PRX dose has complete and longer antidotal effects when administered to animals where the plasma concentrations of PRX are higher in a "physiological" way (TEA) or not (acute renal failure). In conclusion, our results show that the antidotal effect of PRX is correlated to the maintain of high plasma concentration> 10 mg/l
Conception et synthèse de composés anti-angiogéniques par inhibition de la thymidine phosphorylase, enzyme surexprimée dans les tumeurs solides by Karen Aknin( Book )
1 edition published in 2009 in French and held by 1 library worldwide
La thymidine phosphorylase (TPase), enzyme surexprimée dans de nombreuses tumeurs solides, est responsable de la libération de trois des principaux facteurs pro-angiogéniques (VEGF, MMP-1, IL-8). Elle est donc une nouvelle cible majeure pour l'inhibition de l'angiogenèse tumorale. L'objectif de notre travail a été la conception, la synthèse et la détermination de l'activité biologique d'inhibiteurs de la TPase. Nous avons choisi de conserver le noyau pyrimidinedione du ligand naturel et d'optimiser les interactions avec les cavités hydrophobes du site actif de l'enzyme par liaison avec un hétérocycle aromatique hexagonal azoté protonable au pH physiologique afin de favoriser la formation d'une structure zwitterion et de mimer l'état de transition de la réaction enzymatique. La synthèse des motifs tricycliques de trois types d'inhibiteurs a été réalisée par des méthodes "one-pot" à trois composants au départ de matières premières commerciales ou facilement accessibles ce qui permet une vaste diversité moléculaire. Les résultats des tests biologiques (inhibition de la TPase ; cytotoxicité sur cellules HUVE et des lignées tumorales) mettent en évidence l'intérêt de cinq nouveaux composés. Une étude de modélisation moléculaire permet d'interpréter ces résultats
 
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