Médicaments anticancéreux l'essentiel by Denis Richard
(
Book
)
1
edition published
in
2003
in
French
and held by
2
libraries
worldwide
Transport cérébral de drogues et radiotraceurs par les proteines ABC by Nicolas Tournier
(
Book
)
1
edition published
in
2009
in
French
and held by
1
library
worldwide
Au cours de ce travail, différents modèles d'études in vitro et in vivo ont été développés afin de déterminer les mécanismes et connaître l'influence de transporteurs appartenant à la famille des ABC protéines (ATP Binding Cassette). La P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1) et la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2) sont deux transporteurs ABC exprimés au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) capables de moduler le passage cérébral de nombreux médicaments et pouvant ainsi introduire une variabilité pharmacocinétique et clinique de ses substrats. Ainsi, l'interaction de drogues, de certains de leurs métabolites et molécules de substitutions a été étudiée avec des modèles cellulaires de la P-gp et de la BCRP humaines. La P-gp module de manière importante le transport de la norbuprénorphine, seul métabolite actif de la buprénorphine (ratio de transport ~11 fois) et de façon modéré pour la méthadone (ratio de transport ~2 fois). Parmi ces composés, l'ibogaïne, un produit en cours d'évaluation dans la substitution aux drogues a été sélectionné afin de pouvoir développé une nouvelle stratégie de marquage par le 99mTc-tricarbonyle émetteur gamma pour la neuro-imagerie par émission monophotonique (TEMP). Ainsi, le radiomarquage et la purification du complexe synthétisé (99mTc-(CO)3-ibogaïne) ont été réalisés permettant l'étude du transport par perfusion cérébrale in situ chez la souris et sur modèles cellulaires. Ainsi, une faible extraction cérébrale non restreinte au niveau de la BHE par la P-gp mais liée à sa plus faible lipophilie et à la présence d'une charge cationique interagissant significativement avec le potentiel de dipôle membranaire sont des facteurs intervenant sur cette perméabilité restreinte. En effet, notre étude sur les radiotraceurs TEMP technétiés a montré que la P-gp et surtout le potentiel du dipôle membranaire pouvaient fortement restreindre le passage cellulaire et cérébral pour certains dérivés téchnétiés cationiques tels que le 99mTc-sestamibi, à la différence de dérivés non chargés. Ces modèles ont ensuite été adaptés pour l'étude du transport de plusieurs radiotraceurs utilisés en tomographie par émission de positons (TEP) pour permettre d'apprécier la variabilité de leur distribution cérébrale liée à la P-gp et à la BCRP. Dans cette étude, il est montré que certains radiotraceurs sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP tout en ayant la capacité de franchir et de se distribuer dans le parenchyme cérébral.
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