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Monard, Gérald

Overview
Works: 8 works in 9 publications in 2 languages and 11 library holdings
Roles: Thesis advisor, 958, Author, Opponent
Publication Timeline
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Most widely held works by Gérald Monard
Chemins de protonation et réactivité des métalloenzymes : application à la superoxide réductase by David Rolf( )

1 edition published in 2017 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

L'obtention, dans des conditions douces, sélectives et de chimie durable de molécules ciblées est aujourd'hui un enjeu majeur. Les métalloenzymesartificielles représentent une voie d'investigation importante, car en jouant, par exemple, sur la seconde sphère de coordination,il est possible de modifier fortement la réactivité de ces systèmes bio-inspirés. Le développement de cette chimie suppose une connaissanceapprofondie des différentes étapes du mécanisme de la réaction envisagée. Pour cela, la chimie théorique est essentielle à la rationalisation dela réactivité chimique mais elle souffre encore de nombreuses insuffisances pour les systèmes que nous nous proposons d'étudier.Dans ce travail, nous avons choisi d'étudier la superoxyde réductase, enzyme détoxifiante du radical superoxyde. Si de nombreuses expérimentalessont disponibles détaillant certains intermédiaires, le mécanisme précis est peu documenté. Le but a été de mettre en place uneméthodologie complète allant du développement de paramètres MM spécifiques à l'étude de la réactivité par métadynamiques QM/MM.Le développement de paramètres MM pour le site actif à fer a permis son étude en dynamique MM donnant des informations sur la conformationsdu squelette peptidique ainsi que l'interaction avec les molécules de solvant. De part la nature du fer, une description QM du site actifà été nécessaire via l'utilisation de DFT hybride. Les métadynamiques QM/MM ont permis quant à elles d'explorer les chemins réactionnelset de caractériser les espèces ainsi formées et les énergies d'activations.Cette méthodologie a permis la compréhension en premier lieu de la réactivité native de la forme sauvage et elle a aussi permis d'explorer lesréactivités nouvelles des mutations de la SOR permettant ainsi de définir le rôle crucial de la seconde sphère de coordination
Réalisation d'un champ de forces hybride classique/quantique : développement, validation et application à la réactivité enzymatique by Gerald Monard( Book )

2 editions published in 1998 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'étude de la réactivité enzymatique nécessite l'utilisation d'une méthode décrivant finement le comportement des électrons à l'intérieur du site actif d'une enzyme. La mécanique quantique, seule, ne peut répondre à ce problème de par le cout prohibitif des calculs sur de très gros ensembles moléculaires. La mécanique moléculaire, quant à elle, représente assez mal la rupture ou la création de liaisons et est donc mal adaptée a la description de réactions chimiques. Au cours de nos travaux, nous avons participé au développement d'un nouveau formalisme, le champ auto-cohérent local (LCSF), qui permet de représenter quantiquement le fragment réactif d'un macro-système tout en tenant compte, grâce à la mécanique moléculaire, de l'influence de son environnement. trois objectifs ont été atteints : - tout d'abord nous avons développé un nouveau champ de forces hybride classique/quantique utilisant le formalisme LSCF afin d'être en mesure d'étudier, par optimisation de géométrie ou par dynamique moléculaire, un système réactif macromoléculaire ; - puis nous avons valide le champ auto-cohérent local ainsi que notre champ de forces hybride classique/quantique sur de petits systèmes de référence ; - enfin nous avons décrit quelques exemples d'applications de ces nouvelles méthodes tels que l'étude de la réactivité des Bêta-lactamases de classe A ou encore le transfert de proton a l'intérieur du site actif de la papaïne. Ainsi les travaux effectués lors de ce doctorat montrent toute la puissance d'une approche mixte mêlant la mécanique quantique et la mécanique classique pour déterminer la réactivité enzymatique
Modélisation de la reconnaissance et de la catalyse enzymatiques : Développements méthodologiques et détermination du mécanisme des Métionine Sulfoxyde Réductases de classe A by Eddy Thiriot( )

1 edition published in 2009 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The modeling of enzymatic recognition and catalysis has been examined in this work. In the first part, a docking software (AlgoGen-DivCon) to determine the optimal structure of a protein-ligand system, has been developed. The molecular system has been described using a semiempirical method combined with a linear scaling algorithm (Divide & Conquer), while the conformational search has been performed by a genetic algorithm (AlgoGen). Tests on different systems, including enzyme-substrate complexes, have been conducted to validate the approach. The second part concerns the study of the mechanism (reductase phase) of class A methionine sulfoxide reductases (MsrA), which catalyzes the reduction of oxidized methionine residues (MetSO). By means of molecular dynamics for different protonation states of the enzyme active site, we have shown that the substrate docking is particulary favourable for a Glu94H and Cys51- protonation state. The quantum chemistry study of the reduction mechanism, starting from the Michaelis complex, indicates that the process is initiated by the formation of a "sulfurane" species, after protonation of the sulfoxide and simultaneous formation of a S-S bond with Cys51. A second proton transfer from Tyr134 (or Tyr82) to the sulfurane OH group induces the formation of a water molecule and the dissociation of the S-O bond. The resulting sulfuranyl ion is finally hydrolyzed to form a sulfenic acid intermediate and the reduced substrate. According to the energy profile, this path could be simply described as a concerted and asynchronous mechanism involving two proton transfers
Dynamiques moléculaires utilisant un champ de force quantique semiempirique : développement et applications à des systèmes d'intérêt biologique by Antoine Marion( )

1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The present work is devoted to the development of approximate quantum chemistry methods that are suitable to treat biological systems of large size. In particular, we run molecular dynamics under the Born-Oppenheimer approximation, allowing a quantum mechanical description of the electronic Hamiltonian of the full system: SEBOMD (SemiEmpirical Born-Oppenheimer Molecular Dynamics). Our method is based on a semiempirical (SE) electronic Hamiltonian. One of the key issues arising in a condensed phase SEBOMD simulation is represented by the choice of the SE method. Since most of the currently available approaches fail in describing some relevant intermolecular interactions, we developed a new correction of SE Hamiltonians. This method, which we named PM3-PIF3, was applied to study the molecular dynamics of organic molecules in water. The results that we obtained showed that our technique is suitable to treat molecules having hydrophobic and/or hydrophilic groups in an aqueous medium. The analysis of the electronic and vibrational properties of these molecules in the presence of the solvent validates our results with respect to experimental and theoretical studies in the literature. Finally, we investigated the water self-Dissociation process in confined environments. After discussing the choice of the SE Hamiltonian to be used for this purpose, we characterized the proton transfer in a water cluster. We established a correlation between the free energy of the first step of this process and some collective physical properties
Vers l'élucidation du mécanisme de déamidation des résidus asparaginyles dans les peptides et les protéines by Saron Catak( )

1 edition published in 2007 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

La déamidation des protéines est un thème de grand intérêt qui a été le sujet de nombreuses études théoriques et expérimentales. La déamidation est un processus non-enzymatique et spontané qui convertit les résidus asparagines dans les protéines en acides aspartiques. Le changement de charge aboutit à des changements temporels de conformation dans les protéines et a été associé à la dégradation des protéines et au phénomène de vieillissement. Dans ce manuscrit, certains aspects mécanistiques de ce processus ont été étudiés et de nombreuses mises à jour ont été obtenues sur les mécanismes potentiels amenant à la déamidation. Ces mécanismes et leurs énergies sont présentés en détail. Une autre destinée possible des résidus asparagines, la coupure de la chaîne principale, est introduite et comparée au mécanisme de déamidation. Enfin, des tentatives pour comprendre l'effet des résidus adjacents dans la déamidation des asparagines sont élaborées et plusieurs idées pour un futur travail sont soulignés
Modélisation moléculaire de la réactivité de GABA-AT : de petits modèles représentatifs à la protéine complète, de la mécanique moléculaire à la chimie quantique, du statique au dynamique by Hatice Gökcan( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Understanding enzymes and their catalytic mechanisms is very important in order to develop more effective drugs having little to no side effects. In order to decipher the catalytic behavior of enzymes, different approaches such as QM, MM-MD, and QM/MM can be used and their results can be correlated. The main aim of this thesis is to get a deeper understanding of the mechanistic insights of the reactivity and of the dynamics of the pyridoxal-5-phosphate (PLP) dependent enzyme y-aminobutyric acid aminotransferase (GABA-AT). Because GABA-AT resembles many other PLP-dependent enzymes, understanding it could be of importance for the broad community of biochemists and computational chemists who study such class of proteins. Our work has consisted of five stages to pursuit the comprehension of GABA-AT. First, the reaction and the preferred binding mode of the natural substrate GABA has been elucidated with different isomers by means of model systems with DFT. Second, the dynamics and the behavior of the enzyme has been studied with MM-MD through the use of apoenzyme, holoenzyme and holoenzyme with an inactivator. Third, the effect of the active site residues in the inactivation mechanism has been investigated with the modelling of clusters at the QM level involving key residues. Fourth, new diagonalization routines for the SEBOMD (SemiEmpirical Born-Oppenheimer Molecular Dynamics) approach implemented in the Amber suite of programs, have been incorporated using LAPACK and SCALAPACK libraries, tested and evaluated to optimize the diagonalization procedure of the Fock matrix. Fifth, reaction free energies of PLP containing systems have been investigated with SEBOMD simulations
Étude par modélisation moléculaire de systèmes multienzymatiques impliqués dans la biosynthèse des flavonoïdes by Julien Diharce( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Flavonoids, some natural compounds exhibiting antioxidant properties, are synthesized along enzymatic cascades involving several enzymes. It has been recently proposed that some of these enzymes are involved in the formation of large transient macromolecular edifices, called metabolon, interacting with cellular membrane. Such molecular complexes should allow direct metabolites transfer from one active site to the other (substrate channeling phenomenon), minimizing diffusion time and solvation effects. The present work aims to establish a first model of a metabolon involving 3 enzymes of the flavonoid biosynthesis: the dihydroflavonol 4-reductase (DFR), the flavonoid 3'-hydroxylase (F3'H) and the leucoanthocyanidin reductase (LAR). The study of such large molecular system requires a multiscale approach based on i) hybrid QM/MM methods to decipher enzymatic mechanism, ii) molecular dynamic simulations in microsecond timescale to estimate thermodynamic and kinetic properties and iii) protein-protein docking at coarse-grained resolution. These different levels of theory allow us to establish a first model of a three-enzymes-metabolon in interaction with a model of cellular membrane
Étude de la réaction de déamidation dans l'enzyme triosephosphate isomérase au moyen d'outils de calculs en chimie by Ilke Ugur( )

1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Deamidation is the posttranslational modification of asparagine (Asn) and glutamine (Glu) residues, which is observed in several proteins and peptides. It has been shown that deamidation limits the lifetime of these macromolecules. In this work, deamidation of asparagine in small peptides and in the enzyme triosephosphate isomerase has been modeled. Deamidation in mammalian triosephosphate isomerase has been observed at two distinct deamidation sites: Asn15 and Asn71. Asn71 deamidates faster than Asn15 and slower than a small peptide. It has been suggested that, deamidation at Asn15 occurs with the influence of deamidated Asn71. In order to explain these experimental findings, microsecond long classical molecular dynamics simulations and free energy calculations using quantum mechanics/molecular mechanics tools combined with umbrella sampling technique have been performed. The sequential deamidation in triosephosphate isomerase has been shown to be related with both global and local effects. These results bring a new perspective to the impact of the high-order structure on deamidation rate. The most plausible route of this reaction was also determined. The pKa shift of backbone amide of the residue adjacent to asparagine has been found to be one of the most crucial factor determining the rate of deamidation. Considering the importance of pKa shifts in protein environment, a computational protocol was suggested in order to obtain accurate and fast pKa predictions. This protocol was applied to small organic molecules, and it has been shown to be applicable to studies concerning aminoacid pKa predictions
 
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