Monard, Gérald
Overview
| Works: | 13 works in 14 publications in 2 languages and 16 library holdings |
|---|---|
| Roles: | Thesis advisor, Other, Opponent, Author |
Publication Timeline
.
Most widely held works by
Gérald Monard
Chemins de protonation et réactivité des métalloenzymes : application à la superoxide réductase by
David Rolf(
)
1 edition published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide
Obtaining targeted molecules under gentle, selective and sustainable conditions is still a major challenge. Artificial metalloenzymes are animportant line of enquiry, because by playing, for example, with the second sphere of coordination, it is possible to strongly modify thereactivity of these bio-inspired systems. The development of this chemistry presupposes a thorough knowledge of the different stages of themechanism of the reaction under study. For this reason, theoretical chemistry is essential to rationalize chemical reactivity, but it still suffersfrom many shortcomings for the systems we propose to study.In this work, we study the superoxide reductase, a detoxifying enzyme of the superoxide radical. While many experiments are available detailingsome intermediates, the precise mechanism is not well documented. The aim was to implement a complete methodology ranging from thedevelopment of specific MM parameters to the study of reactivity by QM/MM metadynamics.The development of MM parameters for the iron active site allowed its study by MM dynamics giving informations on the conformation ofthe peptide backbone as well as on the interaction with solvent molecules. Due to the nature of the iron, a QM description of the active sitewas required using hybrid DFT. QM/MM metadynamics have allowed us to explore reaction pathways and to characterize the compoundsformed to obtain the needed activation energies. This methodology made it possible to understand the native reactivity of the wild form ofthe SOR, but also to explore the new reactivity of the mutations of the SOR and thus to define the crucial role of the second coordination sphere
1 edition published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide
Obtaining targeted molecules under gentle, selective and sustainable conditions is still a major challenge. Artificial metalloenzymes are animportant line of enquiry, because by playing, for example, with the second sphere of coordination, it is possible to strongly modify thereactivity of these bio-inspired systems. The development of this chemistry presupposes a thorough knowledge of the different stages of themechanism of the reaction under study. For this reason, theoretical chemistry is essential to rationalize chemical reactivity, but it still suffersfrom many shortcomings for the systems we propose to study.In this work, we study the superoxide reductase, a detoxifying enzyme of the superoxide radical. While many experiments are available detailingsome intermediates, the precise mechanism is not well documented. The aim was to implement a complete methodology ranging from thedevelopment of specific MM parameters to the study of reactivity by QM/MM metadynamics.The development of MM parameters for the iron active site allowed its study by MM dynamics giving informations on the conformation ofthe peptide backbone as well as on the interaction with solvent molecules. Due to the nature of the iron, a QM description of the active sitewas required using hybrid DFT. QM/MM metadynamics have allowed us to explore reaction pathways and to characterize the compoundsformed to obtain the needed activation energies. This methodology made it possible to understand the native reactivity of the wild form ofthe SOR, but also to explore the new reactivity of the mutations of the SOR and thus to define the crucial role of the second coordination sphere
Assessing protein-ligand binding modes with computational tools: the case of PDE4B by Gülşah Çifci(
)
1 edition published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide
1 edition published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide
Réalisation d'un champ de forces hybride classique/quantique : développement, validation et application à la réactivité
enzymatique by
Gérald Monard(
Book
)
2 editions published in 1998 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide
L'étude de la réactivité enzymatique nécessite l'utilisation d'une méthode décrivant finement le comportement des électrons à l'intérieur du site actif d'une enzyme. La mécanique quantique, seule, ne peut répondre à ce problème de par le cout prohibitif des calculs sur de très gros ensembles moléculaires. La mécanique moléculaire, quant à elle, représente assez mal la rupture ou la création de liaisons et est donc mal adaptée a la description de réactions chimiques. Au cours de nos travaux, nous avons participé au développement d'un nouveau formalisme, le champ auto-cohérent local (LCSF), qui permet de représenter quantiquement le fragment réactif d'un macro-système tout en tenant compte, grâce à la mécanique moléculaire, de l'influence de son environnement. trois objectifs ont été atteints : - tout d'abord nous avons développé un nouveau champ de forces hybride classique/quantique utilisant le formalisme LSCF afin d'être en mesure d'étudier, par optimisation de géométrie ou par dynamique moléculaire, un système réactif macromoléculaire ; - puis nous avons valide le champ auto-cohérent local ainsi que notre champ de forces hybride classique/quantique sur de petits systèmes de référence ; - enfin nous avons décrit quelques exemples d'applications de ces nouvelles méthodes tels que l'étude de la réactivité des Bêta-lactamases de classe A ou encore le transfert de proton a l'intérieur du site actif de la papaïne. Ainsi les travaux effectués lors de ce doctorat montrent toute la puissance d'une approche mixte mêlant la mécanique quantique et la mécanique classique pour déterminer la réactivité enzymatique
2 editions published in 1998 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide
L'étude de la réactivité enzymatique nécessite l'utilisation d'une méthode décrivant finement le comportement des électrons à l'intérieur du site actif d'une enzyme. La mécanique quantique, seule, ne peut répondre à ce problème de par le cout prohibitif des calculs sur de très gros ensembles moléculaires. La mécanique moléculaire, quant à elle, représente assez mal la rupture ou la création de liaisons et est donc mal adaptée a la description de réactions chimiques. Au cours de nos travaux, nous avons participé au développement d'un nouveau formalisme, le champ auto-cohérent local (LCSF), qui permet de représenter quantiquement le fragment réactif d'un macro-système tout en tenant compte, grâce à la mécanique moléculaire, de l'influence de son environnement. trois objectifs ont été atteints : - tout d'abord nous avons développé un nouveau champ de forces hybride classique/quantique utilisant le formalisme LSCF afin d'être en mesure d'étudier, par optimisation de géométrie ou par dynamique moléculaire, un système réactif macromoléculaire ; - puis nous avons valide le champ auto-cohérent local ainsi que notre champ de forces hybride classique/quantique sur de petits systèmes de référence ; - enfin nous avons décrit quelques exemples d'applications de ces nouvelles méthodes tels que l'étude de la réactivité des Bêta-lactamases de classe A ou encore le transfert de proton a l'intérieur du site actif de la papaïne. Ainsi les travaux effectués lors de ce doctorat montrent toute la puissance d'une approche mixte mêlant la mécanique quantique et la mécanique classique pour déterminer la réactivité enzymatique
Etude théorique de la réactivité chimique : des nano-objets au suivi de l'entropie par métadynamique by
Mircea Oltean(
)
1 edition published in 2010 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La méthode théorique la plus utilisée pour étudier la réactivité chimique est la recherche des points stationnaires de la surface d'énergie potentielle. Mais la taille croissante des systèmes étudiés augmente la flexibilité du système et des simulations incluant l'aspect dynamique devient alors nécessaire. Dans le présent manuscrit, nous étudions diverses problématiques chimiques. Nous avons ainsi modélisé des interrupteurs et rotors moléculaires. Nous avons testé pour ces systèmes ainsi que pour l'interaction cryptophane-petites molécules, où les interactions faibles jouent un rôle important, la validité des DFT-D. D'un point de vue de la réactivité chimique, nous avons étudié une réaction de cycloaddition catalysée par un complexe de Pt (II). Finalement nous avons déterminé les grandeurs thermodynamiques et en particulier l'entropie de réactions péricycliques : une réaction intramoléculaire Dies-Alders et la réaction de Claisen. L'ensemble de ces phénomènes a été étudié par métadynamique et/ou calculs statiques. La première étude nous a permis d'évaluer les interactions, qui sont présentes dans un interrupteur et un rotor moléculaire. Sur la base de ces interactions nous avons proposé des nouveaux substituant et fait le lien entre la nature du substituant et les propriétés observées. Puis, nous avons implémenté l'approche de Grimme pour tenir compte des interactions de type London dans le logiciel Gaussian09 pour l'atome de Pt. La dernière partie du manuscrit propose deux implémentations : l'une pour le suivi des effets entropiques en utilisant l'énergie comme variable collective dans la métadynamique, l'autre concernant la méthode du bias-exchange-métadynamique
1 edition published in 2010 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La méthode théorique la plus utilisée pour étudier la réactivité chimique est la recherche des points stationnaires de la surface d'énergie potentielle. Mais la taille croissante des systèmes étudiés augmente la flexibilité du système et des simulations incluant l'aspect dynamique devient alors nécessaire. Dans le présent manuscrit, nous étudions diverses problématiques chimiques. Nous avons ainsi modélisé des interrupteurs et rotors moléculaires. Nous avons testé pour ces systèmes ainsi que pour l'interaction cryptophane-petites molécules, où les interactions faibles jouent un rôle important, la validité des DFT-D. D'un point de vue de la réactivité chimique, nous avons étudié une réaction de cycloaddition catalysée par un complexe de Pt (II). Finalement nous avons déterminé les grandeurs thermodynamiques et en particulier l'entropie de réactions péricycliques : une réaction intramoléculaire Dies-Alders et la réaction de Claisen. L'ensemble de ces phénomènes a été étudié par métadynamique et/ou calculs statiques. La première étude nous a permis d'évaluer les interactions, qui sont présentes dans un interrupteur et un rotor moléculaire. Sur la base de ces interactions nous avons proposé des nouveaux substituant et fait le lien entre la nature du substituant et les propriétés observées. Puis, nous avons implémenté l'approche de Grimme pour tenir compte des interactions de type London dans le logiciel Gaussian09 pour l'atome de Pt. La dernière partie du manuscrit propose deux implémentations : l'une pour le suivi des effets entropiques en utilisant l'énergie comme variable collective dans la métadynamique, l'autre concernant la méthode du bias-exchange-métadynamique
Vers l'élucidation du mécanisme de déamidation des résidus asparaginyles dans les peptides et les protéines by
Saron Catak(
)
1 edition published in 2007 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La déamidation des protéines est un thème de grand intérêt qui a été le sujet de nombreuses études théoriques et expérimentales. La déamidation est un processus non-enzymatique et spontané qui convertit les résidus asparagines dans les protéines en acides aspartiques. Le changement de charge aboutit à des changements temporels de conformation dans les protéines et a été associé à la dégradation des protéines et au phénomène de vieillissement. Dans ce manuscrit, certains aspects mécanistiques de ce processus ont été étudiés et de nombreuses mises à jour ont été obtenues sur les mécanismes potentiels amenant à la déamidation. Ces mécanismes et leurs énergies sont présentés en détail. Une autre destinée possible des résidus asparagines, la coupure de la chaîne principale, est introduite et comparée au mécanisme de déamidation. Enfin, des tentatives pour comprendre l'effet des résidus adjacents dans la déamidation des asparagines sont élaborées et plusieurs idées pour un futur travail sont soulignés
1 edition published in 2007 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La déamidation des protéines est un thème de grand intérêt qui a été le sujet de nombreuses études théoriques et expérimentales. La déamidation est un processus non-enzymatique et spontané qui convertit les résidus asparagines dans les protéines en acides aspartiques. Le changement de charge aboutit à des changements temporels de conformation dans les protéines et a été associé à la dégradation des protéines et au phénomène de vieillissement. Dans ce manuscrit, certains aspects mécanistiques de ce processus ont été étudiés et de nombreuses mises à jour ont été obtenues sur les mécanismes potentiels amenant à la déamidation. Ces mécanismes et leurs énergies sont présentés en détail. Une autre destinée possible des résidus asparagines, la coupure de la chaîne principale, est introduite et comparée au mécanisme de déamidation. Enfin, des tentatives pour comprendre l'effet des résidus adjacents dans la déamidation des asparagines sont élaborées et plusieurs idées pour un futur travail sont soulignés
Approches numériques pour évaluer les propriétés de liaison de ligands : le cas du récepteur NMDA by
Zeynep Pinar Haslak(
)
1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
L'un des problèmes importants dans la conception de médicaments est l'identification de l'activité biologique des ligands en regard de leurs récepteurs. Le développement, la synthèse et les mesures d'activité des ligands revêtent une importance majeure dans la conception de médicaments. Cependant, les études expérimentales ne peuvent qu'être limitées: la synthèse de toutes les molécules potentiellement actives est par exemple irréaliste. Les études numériques pourraient donc apporter une aide précieuse aux études expérimentales, notamment dans le cas de la conception de ligands pour les récepteurs au glutamate comme le récepteur NMDA. En combinant les points forts des approches par dynamique moléculaire et par chimie quantique, il est possible d'établir une inspection, une caractérisation et une rationalisation plus ciblées des études de conception de médicaments. Dans cette thèse, des méthodes numériques ont été utilisées pour étudier les propriétés intrinsèques des molécules biologiquement actives responsables de la sélectivité. Les résultats de cette étude sont présentés en 4 chapitres. Dans les deux premiers chapitres, nous avons cherché à différencier les agonistes, les antagonistes et les agonistes partiels au récepteur NMDA en fonction de descripteurs tirés de la chimie quantique et d'énergies libres de liaison de Gibbs. Plusieurs propriétés moléculaires qui pourraient jouer un rôle dans la liaison du ligand à la sous-unité glycine GluN1 du récepteur NMDA ainsi que les énergies libres de liaison ont été utilisées pour établir un lien entre les efficacités et les affinités de liaison des ligands. La prédiction des constantes de dissociation acide d'acides aminés dans les protéines et les ligands nous permet d'avoir des informations sur l'affinité de liaison et l'efficacité des ligands envers leurs protéines cibles. Considérant l'importance des \pka, nous avons exploré dans le chapitre suivant comment les charges atomiques des acides carboxyliques peuvent être liées à la prédiction de \pka de ligands. Afin de mettre en lumière les origines de la stéréosélectivité de ligands biologiquement actifs, plusieurs voies mécanistiques ont été évalués dans le dernier chapitre pour les 2-thiohydantoïnes, qui sont de puissants antagonistes des récepteurs aux androgènes
1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
L'un des problèmes importants dans la conception de médicaments est l'identification de l'activité biologique des ligands en regard de leurs récepteurs. Le développement, la synthèse et les mesures d'activité des ligands revêtent une importance majeure dans la conception de médicaments. Cependant, les études expérimentales ne peuvent qu'être limitées: la synthèse de toutes les molécules potentiellement actives est par exemple irréaliste. Les études numériques pourraient donc apporter une aide précieuse aux études expérimentales, notamment dans le cas de la conception de ligands pour les récepteurs au glutamate comme le récepteur NMDA. En combinant les points forts des approches par dynamique moléculaire et par chimie quantique, il est possible d'établir une inspection, une caractérisation et une rationalisation plus ciblées des études de conception de médicaments. Dans cette thèse, des méthodes numériques ont été utilisées pour étudier les propriétés intrinsèques des molécules biologiquement actives responsables de la sélectivité. Les résultats de cette étude sont présentés en 4 chapitres. Dans les deux premiers chapitres, nous avons cherché à différencier les agonistes, les antagonistes et les agonistes partiels au récepteur NMDA en fonction de descripteurs tirés de la chimie quantique et d'énergies libres de liaison de Gibbs. Plusieurs propriétés moléculaires qui pourraient jouer un rôle dans la liaison du ligand à la sous-unité glycine GluN1 du récepteur NMDA ainsi que les énergies libres de liaison ont été utilisées pour établir un lien entre les efficacités et les affinités de liaison des ligands. La prédiction des constantes de dissociation acide d'acides aminés dans les protéines et les ligands nous permet d'avoir des informations sur l'affinité de liaison et l'efficacité des ligands envers leurs protéines cibles. Considérant l'importance des \pka, nous avons exploré dans le chapitre suivant comment les charges atomiques des acides carboxyliques peuvent être liées à la prédiction de \pka de ligands. Afin de mettre en lumière les origines de la stéréosélectivité de ligands biologiquement actifs, plusieurs voies mécanistiques ont été évalués dans le dernier chapitre pour les 2-thiohydantoïnes, qui sont de puissants antagonistes des récepteurs aux androgènes
Dynamiques moléculaires utilisant un champ de force quantique semiempirique : développement et applications à des systèmes
d'intérêt biologique by
Antoine Marion(
)
1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
The present work is devoted to the development of approximate quantum chemistry methods that are suitable to treat biological systems of large size. In particular, we run molecular dynamics under the Born-Oppenheimer approximation, allowing a quantum mechanical description of the electronic Hamiltonian of the full system: SEBOMD (SemiEmpirical Born-Oppenheimer Molecular Dynamics). Our method is based on a semiempirical (SE) electronic Hamiltonian. One of the key issues arising in a condensed phase SEBOMD simulation is represented by the choice of the SE method. Since most of the currently available approaches fail in describing some relevant intermolecular interactions, we developed a new correction of SE Hamiltonians. This method, which we named PM3-PIF3, was applied to study the molecular dynamics of organic molecules in water. The results that we obtained showed that our technique is suitable to treat molecules having hydrophobic and/or hydrophilic groups in an aqueous medium. The analysis of the electronic and vibrational properties of these molecules in the presence of the solvent validates our results with respect to experimental and theoretical studies in the literature. Finally, we investigated the water self-Dissociation process in confined environments. After discussing the choice of the SE Hamiltonian to be used for this purpose, we characterized the proton transfer in a water cluster. We established a correlation between the free energy of the first step of this process and some collective physical properties
1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
The present work is devoted to the development of approximate quantum chemistry methods that are suitable to treat biological systems of large size. In particular, we run molecular dynamics under the Born-Oppenheimer approximation, allowing a quantum mechanical description of the electronic Hamiltonian of the full system: SEBOMD (SemiEmpirical Born-Oppenheimer Molecular Dynamics). Our method is based on a semiempirical (SE) electronic Hamiltonian. One of the key issues arising in a condensed phase SEBOMD simulation is represented by the choice of the SE method. Since most of the currently available approaches fail in describing some relevant intermolecular interactions, we developed a new correction of SE Hamiltonians. This method, which we named PM3-PIF3, was applied to study the molecular dynamics of organic molecules in water. The results that we obtained showed that our technique is suitable to treat molecules having hydrophobic and/or hydrophilic groups in an aqueous medium. The analysis of the electronic and vibrational properties of these molecules in the presence of the solvent validates our results with respect to experimental and theoretical studies in the literature. Finally, we investigated the water self-Dissociation process in confined environments. After discussing the choice of the SE Hamiltonian to be used for this purpose, we characterized the proton transfer in a water cluster. We established a correlation between the free energy of the first step of this process and some collective physical properties
L'utilisation de l'intelligence de artificielle dans la découverte de nouveaux candidats-médicaments et dans l'imagerie
médicale by Mazari Zemihi(
)
1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide
L'IA est un sujet d'actualité. Mais qu'est-ce que c'est exactement ? Une science, une technologie, un domaine informatique ? Dans cette thèse, nous tenterons d'en donner une définition. Nous verrons que l'industrie pharmaceutique porte un intérêt à l'IA et l'utilise dans des cas d'usage bien spécifiques, notamment dans la découverte de nouvelles entités chimiques. Dans le domaine médical, c'est la radiologie qui a tiré profit des capacités des solutions d'IA. Cependant, l'IA suscite des interrogations éthiques et des inquiétudes légitimes à propos de son impact sur l'emploi
1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide
L'IA est un sujet d'actualité. Mais qu'est-ce que c'est exactement ? Une science, une technologie, un domaine informatique ? Dans cette thèse, nous tenterons d'en donner une définition. Nous verrons que l'industrie pharmaceutique porte un intérêt à l'IA et l'utilise dans des cas d'usage bien spécifiques, notamment dans la découverte de nouvelles entités chimiques. Dans le domaine médical, c'est la radiologie qui a tiré profit des capacités des solutions d'IA. Cependant, l'IA suscite des interrogations éthiques et des inquiétudes légitimes à propos de son impact sur l'emploi
Modélisation moléculaire des modifications post-translationnelles dans Bcl-xL et des sels de céténiminium by Gamze Tanrıver(
)
1 edition published in 2021 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
Ces dernières années, la chimie computationnelle a joué un rôle important dans la compréhension et la compréhension des propriétés structurelles des systèmes (protéines, petites molécules, etc.) en imitant leur environnement. Cette thèse se compose de deux sujets principaux, à savoir la compréhension de l'impact de la désamidation Bcl-xL au moyen de simulations de dynamique moléculaire (MD) et l'étude du sel de céténiminium (KI) par des méthodes de mécanique quantique (QM). L'étude des modifications post-traductionnelles (PTM) gagne en importance pour comprendre leurs rôles sur la structure et les fonctions des protéines. La désamidation, l'un des PTM, est un commutateur crucial utilisé pour réguler la fonction biologique de Bcl-xL anti-apoptotique. Dans la première partie de la thèse, les changements conformationnels induits par la désamidation dans Bcl-xL ont été explorés pour mieux comprendre sa perte de fonction en effectuant des simulations MD. Les résultats de cette étude fourniront une perspective unique sur le mécanisme sous-jacent de la mort cellulaire induite par la désamidation Bcl-xL. Le sel de céténiminium, analogue azoté du cétène, est un intermédiaire largement utilisé pour la synthèse de divers échafaudages/substances en raison de son électrophilie, de sa réactivité et de sa régiosélectivité plus élevée. Dans la deuxième partie de la thèse, céténiminium a été scruté de la formation à ses réactions impliquées au moyen d'une étude DFT. Les différences de réactivité observées expérimentalement dans les réactions de cycloaddition [2 + 2] et d'électrocyclisation ont été rationalisées via une gamme de techniques d'analyse différentes. Les résultats de cette étude devraient contribuer à la compréhension des différences de formation et de réactivité du céténiminium et faciliter les applications synthétiques
1 edition published in 2021 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
Ces dernières années, la chimie computationnelle a joué un rôle important dans la compréhension et la compréhension des propriétés structurelles des systèmes (protéines, petites molécules, etc.) en imitant leur environnement. Cette thèse se compose de deux sujets principaux, à savoir la compréhension de l'impact de la désamidation Bcl-xL au moyen de simulations de dynamique moléculaire (MD) et l'étude du sel de céténiminium (KI) par des méthodes de mécanique quantique (QM). L'étude des modifications post-traductionnelles (PTM) gagne en importance pour comprendre leurs rôles sur la structure et les fonctions des protéines. La désamidation, l'un des PTM, est un commutateur crucial utilisé pour réguler la fonction biologique de Bcl-xL anti-apoptotique. Dans la première partie de la thèse, les changements conformationnels induits par la désamidation dans Bcl-xL ont été explorés pour mieux comprendre sa perte de fonction en effectuant des simulations MD. Les résultats de cette étude fourniront une perspective unique sur le mécanisme sous-jacent de la mort cellulaire induite par la désamidation Bcl-xL. Le sel de céténiminium, analogue azoté du cétène, est un intermédiaire largement utilisé pour la synthèse de divers échafaudages/substances en raison de son électrophilie, de sa réactivité et de sa régiosélectivité plus élevée. Dans la deuxième partie de la thèse, céténiminium a été scruté de la formation à ses réactions impliquées au moyen d'une étude DFT. Les différences de réactivité observées expérimentalement dans les réactions de cycloaddition [2 + 2] et d'électrocyclisation ont été rationalisées via une gamme de techniques d'analyse différentes. Les résultats de cette étude devraient contribuer à la compréhension des différences de formation et de réactivité du céténiminium et faciliter les applications synthétiques
Modélisation de la reconnaissance et de la catalyse enzymatiques : Développements méthodologiques et détermination du
mécanisme des Métionine Sulfoxyde Réductases de classe A by
Eddy Thiriot(
)
1 edition published in 2009 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide
The modeling of enzymatic recognition and catalysis has been examined in this work. In the first part, a docking software (AlgoGen-DivCon) to determine the optimal structure of a protein-ligand system, has been developed. The molecular system has been described using a semiempirical method combined with a linear scaling algorithm (Divide & Conquer), while the conformational search has been performed by a genetic algorithm (AlgoGen). Tests on different systems, including enzyme-substrate complexes, have been conducted to validate the approach. The second part concerns the study of the mechanism (reductase phase) of class A methionine sulfoxide reductases (MsrA), which catalyzes the reduction of oxidized methionine residues (MetSO). By means of molecular dynamics for different protonation states of the enzyme active site, we have shown that the substrate docking is particulary favourable for a Glu94H and Cys51- protonation state. The quantum chemistry study of the reduction mechanism, starting from the Michaelis complex, indicates that the process is initiated by the formation of a "sulfurane" species, after protonation of the sulfoxide and simultaneous formation of a S-S bond with Cys51. A second proton transfer from Tyr134 (or Tyr82) to the sulfurane OH group induces the formation of a water molecule and the dissociation of the S-O bond. The resulting sulfuranyl ion is finally hydrolyzed to form a sulfenic acid intermediate and the reduced substrate. According to the energy profile, this path could be simply described as a concerted and asynchronous mechanism involving two proton transfers
1 edition published in 2009 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide
The modeling of enzymatic recognition and catalysis has been examined in this work. In the first part, a docking software (AlgoGen-DivCon) to determine the optimal structure of a protein-ligand system, has been developed. The molecular system has been described using a semiempirical method combined with a linear scaling algorithm (Divide & Conquer), while the conformational search has been performed by a genetic algorithm (AlgoGen). Tests on different systems, including enzyme-substrate complexes, have been conducted to validate the approach. The second part concerns the study of the mechanism (reductase phase) of class A methionine sulfoxide reductases (MsrA), which catalyzes the reduction of oxidized methionine residues (MetSO). By means of molecular dynamics for different protonation states of the enzyme active site, we have shown that the substrate docking is particulary favourable for a Glu94H and Cys51- protonation state. The quantum chemistry study of the reduction mechanism, starting from the Michaelis complex, indicates that the process is initiated by the formation of a "sulfurane" species, after protonation of the sulfoxide and simultaneous formation of a S-S bond with Cys51. A second proton transfer from Tyr134 (or Tyr82) to the sulfurane OH group induces the formation of a water molecule and the dissociation of the S-O bond. The resulting sulfuranyl ion is finally hydrolyzed to form a sulfenic acid intermediate and the reduced substrate. According to the energy profile, this path could be simply described as a concerted and asynchronous mechanism involving two proton transfers
Étude de la réaction de déamidation dans l'enzyme triosephosphate isomérase au moyen d'outils de calculs en chimie by
Ilke Ugur(
)
1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La déamidation est la modification post-traductionnelle de l'asparagine (Asn) et de la glutamine (Glu). Elle est communèment observée dans les peptides et les protéines. Il a été démontré que la déamidation limite la durée de vie de ces macromolécules. Dans ce travail, la déamidation de l'asparagine dans des petits peptides et dans l'enzyme triosephosphate isomérase a été modélisée. La déamidation dans la triosephosphate isomérase de mammifères a été observée sur deux sites distincts: Asn15 et Asn71. Asn71 a une vitesse de déamidation plus élevée que Asn15 et moins grande que pour un petit peptide. Il a été suggéré que la déamidation de Asn15 se produit sous l'influence de la déamidation de Asn71. Pour expliquer ces résultats expérimentaux, des simulations de dynamiques moléculaires classiques à l'échelle de la microseconde et des calculs d'énergie libre, de type umbrella sampling, à l'aide de méthodes combinées mécanique quantique/mécanique moléculaire ont été réalisés. Nous montrons que la déamidation séquentielle dans la triosephosphate isomérase est due à la fois à des effets locaux et globaux. Ces résultats apporte une nouvelle perspective sur l'impact de l'ordre structurel sur la vitesse de déamidation Nous avons également déterminé la voie la plus plausible de cette reaction ainsi que l'influence de la variation du pKa, dans la chaîne principale, de la partie amide du résidu adjacent de l'asparagine sur la vitesse de déamidation. En regard de l'importance des variations de pKa dans l'environnement protéique, nous avons élaboré un protocole informatique permettant d'évaluer de manière rapide et précise des pKa . Ce protocole a été appliqué à des petites molécules organiques et nous avons montré qu'il était également applicable à des études relatives à la prédiction de pKa dans les protéines
1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La déamidation est la modification post-traductionnelle de l'asparagine (Asn) et de la glutamine (Glu). Elle est communèment observée dans les peptides et les protéines. Il a été démontré que la déamidation limite la durée de vie de ces macromolécules. Dans ce travail, la déamidation de l'asparagine dans des petits peptides et dans l'enzyme triosephosphate isomérase a été modélisée. La déamidation dans la triosephosphate isomérase de mammifères a été observée sur deux sites distincts: Asn15 et Asn71. Asn71 a une vitesse de déamidation plus élevée que Asn15 et moins grande que pour un petit peptide. Il a été suggéré que la déamidation de Asn15 se produit sous l'influence de la déamidation de Asn71. Pour expliquer ces résultats expérimentaux, des simulations de dynamiques moléculaires classiques à l'échelle de la microseconde et des calculs d'énergie libre, de type umbrella sampling, à l'aide de méthodes combinées mécanique quantique/mécanique moléculaire ont été réalisés. Nous montrons que la déamidation séquentielle dans la triosephosphate isomérase est due à la fois à des effets locaux et globaux. Ces résultats apporte une nouvelle perspective sur l'impact de l'ordre structurel sur la vitesse de déamidation Nous avons également déterminé la voie la plus plausible de cette reaction ainsi que l'influence de la variation du pKa, dans la chaîne principale, de la partie amide du résidu adjacent de l'asparagine sur la vitesse de déamidation. En regard de l'importance des variations de pKa dans l'environnement protéique, nous avons élaboré un protocole informatique permettant d'évaluer de manière rapide et précise des pKa . Ce protocole a été appliqué à des petites molécules organiques et nous avons montré qu'il était également applicable à des études relatives à la prédiction de pKa dans les protéines
Modélisation moléculaire de la réactivité de GABA-AT : de petits modèles représentatifs à la protéine complète, de
la mécanique moléculaire à la chimie quantique, du statique au dynamique by
Hatice Gökcan(
)
1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La compréhension des enzymes et de leurs mécanismes catalytiques est d'une grande importance dans le développement de médicaments plus efficaces Pour mieux appréhender ces phénomènes, différentes approches théoriques comme les méthodes QM, MM-MD et QM/MM, peuvent être utilisées. L'objectif principal de cette thèse est d'obtenir une meilleure compréhension des mécanismes de réactivité et de la dynamique de l'enzyme GABA-AT (y-aminobutyric acid aminotransferase), un modèle d'enzyme dépendante au phosphate pyridoxal (PLP). Notre travail a consisté en 5 étapes vers une plus grande compréhension de GABA-AT. 1) la réaction et le mode d'attachement du substrat naturel GABA ont été étudié pour différents isomères à l'aide de systèmes modèles et de la DFT. 2) l'enzyme a été simulée par dynamique moléculaire classique dans les cas de l'apoenzyme, l'holoenzyme et l'holoenzyme inactivée. Nos résultats montrent que plusieurs résidus du site actif jouent un rôle important et que leur état de protonation ainsi que celui du PLP sont cruciaux dans l'activité de GABA-AT. 3) l'influence des résidus du site actif sur la réactivité a été étudiée par la modélisation quantique de clusters moléculaires. Le plus gros cluster comprenait 165 atomes entouré d'un solvant implicite. 4) de nouvelles routines de diagonalisation pour SEBOMD ont été incorporées dans la suite AMBER à travers l'utilisation des bibliothèques LAPACK et SCALAPACK. Ces nouvelles routines ont été testées et leur efficacité a été évaluée. 5) des énergies libres de réaction ont été évaluées par dynamiques SEBOMD sur des intermédiaires réactionnels GABA-PLP
1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide
La compréhension des enzymes et de leurs mécanismes catalytiques est d'une grande importance dans le développement de médicaments plus efficaces Pour mieux appréhender ces phénomènes, différentes approches théoriques comme les méthodes QM, MM-MD et QM/MM, peuvent être utilisées. L'objectif principal de cette thèse est d'obtenir une meilleure compréhension des mécanismes de réactivité et de la dynamique de l'enzyme GABA-AT (y-aminobutyric acid aminotransferase), un modèle d'enzyme dépendante au phosphate pyridoxal (PLP). Notre travail a consisté en 5 étapes vers une plus grande compréhension de GABA-AT. 1) la réaction et le mode d'attachement du substrat naturel GABA ont été étudié pour différents isomères à l'aide de systèmes modèles et de la DFT. 2) l'enzyme a été simulée par dynamique moléculaire classique dans les cas de l'apoenzyme, l'holoenzyme et l'holoenzyme inactivée. Nos résultats montrent que plusieurs résidus du site actif jouent un rôle important et que leur état de protonation ainsi que celui du PLP sont cruciaux dans l'activité de GABA-AT. 3) l'influence des résidus du site actif sur la réactivité a été étudiée par la modélisation quantique de clusters moléculaires. Le plus gros cluster comprenait 165 atomes entouré d'un solvant implicite. 4) de nouvelles routines de diagonalisation pour SEBOMD ont été incorporées dans la suite AMBER à travers l'utilisation des bibliothèques LAPACK et SCALAPACK. Ces nouvelles routines ont été testées et leur efficacité a été évaluée. 5) des énergies libres de réaction ont été évaluées par dynamiques SEBOMD sur des intermédiaires réactionnels GABA-PLP
Étude par modélisation moléculaire de systèmes multienzymatiques impliqués dans la biosynthèse des flavonoïdes by
Julien Diharce(
)
1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide
Les flavonoïdes, molécules naturelles possédant des propriétés antiradicalaires et antioxydantes, sont produits au cours de cascades enzymatiques impliquant plusieurs enzymes. Il a récemment été proposé que certaines de ces enzymes s'assembleraient pour former un complexe multienzymatique transitoire, appelé métabolon, ancré à la membrane cellulaire. Cette structure rendrait possible des phénomènes de transfert direct de métabolites d'un site actif à l'autre (substrate channeling), réduisant ainsi les temps de diffusion et minimisant les effets de solvatation/désolvatation du substrat. L'objectif de ce travail est de proposer un premier modèle de ce type de complexe, impliquant trois enzymes de la biosynthèse des flavonoïdes : la dihydroflavonol-4-réductase (DFR), la flavonoïd-3'-hydroxylase (F3'H) et la leucoanthocyanidine réductase (LAR). L'étude de ces complexes moléculaires requiert la mise en œuvre d'une méthodologie multi-échelles basée sur l'utilisation i) de méthodes hybrides QM/MM pour l'étude de la réactivité enzymatique, ii) de simulations de dynamique moléculaire à résolution atomique se déroulant sur des échelles de temps de l'ordre de la microseconde pour estimer des propriétés thermodynamiques et cinétiques, iii) de calculs de docking protéine-protéine en résolution gros grain. L'application des différents niveaux de théorie nous a permis d'établir un premier modèle de métabolon à trois enzymes en interaction avec une membrane cellulaire
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Les flavonoïdes, molécules naturelles possédant des propriétés antiradicalaires et antioxydantes, sont produits au cours de cascades enzymatiques impliquant plusieurs enzymes. Il a récemment été proposé que certaines de ces enzymes s'assembleraient pour former un complexe multienzymatique transitoire, appelé métabolon, ancré à la membrane cellulaire. Cette structure rendrait possible des phénomènes de transfert direct de métabolites d'un site actif à l'autre (substrate channeling), réduisant ainsi les temps de diffusion et minimisant les effets de solvatation/désolvatation du substrat. L'objectif de ce travail est de proposer un premier modèle de ce type de complexe, impliquant trois enzymes de la biosynthèse des flavonoïdes : la dihydroflavonol-4-réductase (DFR), la flavonoïd-3'-hydroxylase (F3'H) et la leucoanthocyanidine réductase (LAR). L'étude de ces complexes moléculaires requiert la mise en œuvre d'une méthodologie multi-échelles basée sur l'utilisation i) de méthodes hybrides QM/MM pour l'étude de la réactivité enzymatique, ii) de simulations de dynamique moléculaire à résolution atomique se déroulant sur des échelles de temps de l'ordre de la microseconde pour estimer des propriétés thermodynamiques et cinétiques, iii) de calculs de docking protéine-protéine en résolution gros grain. L'application des différents niveaux de théorie nous a permis d'établir un premier modèle de métabolon à trois enzymes en interaction avec une membrane cellulaire
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