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Trouche, Didier

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Works: 16 works in 25 publications in 2 languages and 27 library holdings
Roles: Thesis advisor, Opponent, Other, Author
Publication Timeline
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Most widely held works by Didier Trouche
Dérégulation épigénétique induites par la protéine fusion BRD4-NUT, et caractérisation de la protéine NUT au cours de la spermatogenèse et dans les cancers by Nicolas Reynoird( )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Il apparait de nos jours évident que les cancers ne peuvent se réduire à des aberrations génétiques, et qu'un nouveau paramètre est à prendre en considération, l'épigénétique. Au cours de ma thèse je me suis efforcé de caractériser la protéine fusion BRD4-NUT. Cette protéine résulte d'une translocation t(15; 19) observée dans les carcinomes de la ligne médiane (NMC), extrêmement agressifs et létaux. La protéine BRD4 possède un double bromodomaine capable de s'associer à la chromatine acétylée, et recrute divers facteurs sur la chromatine. NUT est une protéine de fonction inconnue exprimée exclusivement au cours de la spermatogenèse. J'ai pu démontrer que la protéine fusion BRD4-NUT était suffisante à induire la tumorigenèse, par un mécanisme de séquestration de la protéine histone acétyltransférase (HAT) CBP/p300. NUT interagi avec CBP/p300 et suractive son activité d'acétylation, créant des foci hyper-acétylés de chromatine. BRD4-NUT empêche ainsi CBP/p300 d'aller co-activer la transcription de nombreux gènes, et bloque notamment la réponse apoptotique p53-dépendante. Une inhibition de BRD4-NUT- par siRNA, mutation des bromodomaines ou dérégulation de l'acétylation des foci par des inhibiteurs des histones déacetylases (HDAC) - réenclenche la voie d'apoptose et la mort de ces cellules tumorales. Cette étude est un exemple précis de l'impact qu'une dérégulation épigénétique peut avoir sur l'homéostasie cellulaire et induire la tumorigenèse. Je me suis également intéressé à caractériser la protéine NUT lors de son contexte physiologique (la spermatogenèse) ou lors de son expression illégitime dans des lignées tumorales sans translocation avec BRD4
Etude du rôle de l'histone désacetylase HDAC1 dans le mécanisme de répression du facteur E2F par les protéines à poche, au cours du cycle cellulaire by Roger Ferreira( )

2 editions published in 2001 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le facteur de transcription E2F joue un rôle crucial dans le contrôle du cycle cellulaire. Il active la transcription de nombreux gènes impliqués dans la progression des cellules vers la phase de synthèse de l'ADN, la phase S. Dans les cellules en quiescence et au cours de la phase G1 du cycle cellulaire, le facteur E2F est régulé négativement par les membres d'une famille de protéines, les protéines à «poche » dont la protéine Rb est le prototype. Le maintien de cette régulation dépendante du cycle cellulaire semble être primordial au bon déroulement de la division cellulaire. En effet la protéine Rb est une cible majeure des protéines virales transformantes et est mutée dans un grand nombre de tumeurs humaines. L'un des mécanismes par lesquels Rb réprime la transcription semble impliquer le recrutement de la protéine HDAC1 sur les promoteurs de gènes cibles de E2F. La protéine HDAC1 fait partie d'une famille d'enzymes, les «histones désacétylases », famille de protéines qui participe à la régulation transcriptionnelle en modifiant la structure chromatinienne. Dans l'étude présentée ici, nous avons, dans un premier temps, analysé le rôle de la protéine HDAC1 dans la répression transcriptionnelle par les deux autres protéines à poche, les protéines p107 et p130, et dans un deuxième temps, étudié le recrutement, de manière dépendante du cycle cellulaire, de la protéine HDAC1 sur le promoteur d'un gène cible du complexe « protéine à poche/E2F ». Nous avons montré que, comme la protéine Rb, les protéines p107 et p130 interagissent avec l'histone désacétylase HDAC1 et que la répression transcriptionnelle par ces protéines est, en partie, conséquente à cette interaction. Afin de montrer le recrutement effectif de la protéine HDAC1 sur le promoteur du gène DHFR, gène régulé par E2F, nous avons utilisé la technique d' «lmmunoPrécipitation de la Chromatine (ChiP)». Nous avons montré que la protéine HDAC1 est présente sur ce promoteur au cours de la phase G1 du cycle cellulaire et qu'elle est relarguée lorsque les cellules progressent vers la phase S. Ce relargage de la protéine HDAC1 du promoteur DHFR est accompagné d'une hyperacétylation des lysines 5 et 12 de l'histone H4 au niveau de ce promoteur, et de l'activation transcriptionnelle du gène DHFR
Régulation transcriptionnelle du gène c-fos et différenciation cellulaire by Didier Trouche( Book )

2 editions published in 1993 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le gène c-Fos est le prototype des gènes formant la réponse nucléaire précoce de la cellule, lors de l'entrée en cycle prolifératif. La protéine c-Fos possède des propriétés transformantes, et son expression est contrôlée de manière extrêmement stricte au cours du cycle cellulaire. Les études sur les mécanismes responsables de ce contrôle ont été principalement menées dans des systèmes cellulaires modèles, en particulier dans les fibroblastes 3T3. Elles mettent en évidence le rôle primordial joué par le SRE (Serum Response Element) dans le contrôle de la transcription. Nos résultats permettent d'établir que, dans des modèles cellulaires issus du système hématopoïétique, la transcription du gène Fos est régulée d'une manière tout à fait similaire : le processus de la différenciation, non terminale, n'affecte pas directement les mécanismes régissant la transcription du gène c-Fos. La différenciation terminale s'accompagne souvent d'un arrêt de la prolifération cellulaire, et simultanément, on observe une diminution de l'activité du promoteur c-Fos. L'étude d'un système bien connu de différenciation terminale, la différenciation myoblastique, nous a permis de montrer que la protéine MyoD, élément-clé du processus, est capable de réprimer la transcription du gène c-Fos
Implication de l'acétyltransférase TIP60 dans le maintien de l'hétérochromatine péricentromérique chez les mammifères by Aude Grézy( Book )

2 editions published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

In eukaryote cells, DNA is wrapped around histones proteins, organizing a nucleo-proteic structure called chromatin. Chromatin can compact or decompact itself in a very dynamic manner, depending on specific regions and processes. One example is that, to be transcribed, a gene needs chromatin to be in a decompacted state, whereas transcriptional repression will correlate with compacted chromatin. Among mechanisms implicated in this dynamics, histones acetylation is largely associated with chromatin decompaction. Thus, compacted chromatin, called heterochromatin, is generally considered as hardly dynamic with hypo-acetylated histones. However, studies in yeast suggest the involvement of histone acetylation in heterochromatin in order to allow its plasticity. Moreover, recent data in mouse directly involve histone acetylation in compaction processes via double bromodomain proteins (BET) recruitment, shedding a new light on the biological function of histones acetylation. Pericentromeres are heterochromatin regions whose correct compaction is critical to allow normal chromosome segregation during cell division. Here, we used SUV39H 1/2 -/- mouse cells, in which the classical pericentromeric heterochromatin pathway is affected. Our results support a model in which the histone acetyl transferase TIP60 is recruited to pericentromeres in SUV39H 1/2 -/- cells, allowing compaction by H4K12 acetylation and BET proteins recruitment, which constitute a new example of acetylation-mediated compaction via a BET protein in mammals. This back-up compaction pathway may be used by the cell in physiological or pathological contexts with defective pericentric heterochromatin, such as some types of cancers. Indeed, this is the first time that TIP60 is implicated in pericentromeres, an important structure for genetic stability, which makes sense with the known function of TIP60 as a tumor suppressor
Etudes fonctionnelles d'histones déacétylases de classe I by Olivier Vaute( Book )

2 editions published in 2005 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le substrat réel des enzymes impliquées dans les phénomènes ayant trait à l'ADN (transcription, réparation, réplication...) est en fait la chromatine. Les modifications post-traductionnelles des histones jouent donc un rôle majeur dans le contrôle du devenir cellulaire. Une des modifications les plus étudiées est l'acétylation des lysines. Elle est mise en place par les histones acétyl transférases et enlevée par les histones déacétylases. Cette thèse s'attache à étudier les histones déacétylases de classe I. Dans un premier temps en regardant la relation entre les histones déacétylases de classe I et l'histone métyl transférase Suv39H1 et dans un deuxième temps le rôle de HDAC3 lors de l'apoptose des cellules lymphocytaires T
Identification de très longs ARN non codants ou vlincRNA régulés au cours de la sénescence et caractérisation d'un vlincRNA nommé VAD requis pour le maintien de la sénescence by Sandra Lazorthes( Book )

2 editions published between 2014 and 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Senescence is an anti-tumor mechanism which leads to a stable and irreversible arrest of cell proliferation. During this process there are major changes in chromatin structure, characteristic of senescent cells, called SAHFs (Senescence Associated Heterochromatin Foci) in which proliferative genes are repressed. Non-coding RNAs (ncRNAs) are known to be major actors of the formation of chromatin domains, e.g. assembly of pericentric heterochromatin in mammals. Our working hypothesis is that ncRNAs may be involved in the formation of SAHFs and more generally in senescence process. To characterize the role of ncRNAs in senescence, we analyzed the transcriptomic changes in a model of RAF1 oncogene-induced human senescence. A large-scale strand-specific analysis, by tiling array, was performed on chromosomes 1 & 6 in proliferative and senescent cells. Comparison between the obtained profiles identified a number of transcripts differentially expressed during senescence. Surprisingly, while RNAs differentially expressed during the induction of senescence are largely repressed; ncRNAs, belonging to the recently described vlincRNA (very long intergenic non-coding (>50kb)) class, are mainly activated. This suggests that vlincRNAs may be involved in the establishment of senescence. During my PhD, I focused on one of these long ncRNAs, partially antisense to DDAH1 gene, hitherto unknown. I could show that this RNA is transcribed from a single transcription unit longer than 200 kb, and is weakly polyadenylated and most probably non-coding. This RNA has all the characteristics of very long RNAs recently described as vlincRNA, without any known functions up to date. We term this RNA VAD (VlincRNA Antisense to DDAH1). I showed that VAD is required for stable arrest of proliferation and the establishment of SAHFs. Moreover, VAD is involved in the regulation of the expression of tumor suppressor genes (p15INK4b, p16INK4a, p14ARF and p21) that control the cell cycle and the establishment of senescence. I also showed that VAD has an epigenetic repressive action in cis; whereas in trans, VAD has an epigenetic activating action on INK4 locus (encoding p15 INK4b, p16 INK4a and p14ARF). These data represent the first demonstration of the role of a vlincRNA in senescence. In order to analyze more extensively vlincRNA involvement in senescence, we performed strand-specific sequencing of total RNAs from proliferative cells compared to senescent cells. This was correlated with the analysis of chromatin landscape through ChIPseq experiments. These approaches led to identify other vlincRNAs and to analyze their regulation during senescence. These experiments should provide a better understanding of the mechanisms regulating vlincRNAs and their importance in the epigenetic control during senescence. These broader approaches would provide insights into mechanisms regulating cellular processes by non-coding RNAs
Mécanismes de répression transcriptionnelle par la protéine du rétinoblastome by Estelle Nicolas( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The retinoblastoma protein Rb is a key regulator of the cell cycle. Rb inhibits the transcription factor E2F which is required for S phase entry. During my thesis, we were interested in the involvement of chromatin modifying enzymes in the transcriptional repression by the Rb protein. Rb represses transcription at least in part by the recruitment of histone deacetylase activity. The RbAp48 protein belongs to many chromatin modifying complexes.
Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 dans la réponse aux dommages à l'ADN by Sandrine Tyteca( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Tip60 is a histone acetyltransferase acting as as a multimolecular complex in the cell : the so-called Tip60 complex. It is involved in several cellular processes such as proliferation, apoptosis and DNA damage response. As far as the latter aspect is concerned, we showed that Tip60 is involved in the p53 tumour suppressor pathway in response to DNA damage. Then we showed that Tip60 is required for apoptosis and cell cycle arrest in response to UV irradiation, and revealed a functional antagonism between Tip60 and p400, another subunit of the Tip60 complex. We also recently discovered that Tip60 is involved in homology-driven double-strand break repair. We showed an interaction between Tip60 and the MRN complex which allows the recognition of double-strand breaks in DNA. Our results suggest that the Tip60/MRN complex could be the one responsible for the ATM kinase activation in response to double-strand breaks. Altogether, our results contributed to show the crucial role of Tip60 at multiple levels of the DNA damage response : damage signaling, DNA repair, cell cycle arrest and apoptosis
Régulation de l'histone acétyltransferase TIP60 by Gaëlle Legube( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 dans la réponse aux dommages à l'ADN by Sandrine Tyteca( )

1 edition published in 2009 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Tip60 est une histone acétyltransférase qui agit sous forme d'un complexe multiprotéique dans la cellule : le complexe Tip60. Elle est impliquée dans de nombreux processus cellulaires comme la prolifération, l'apoptose et la réponse aux dommages à l'ADN. Concernant ce dernier aspect, nous avons tout d'abord montré l'implication de Tip60 dans la voie du suppresseur de tumeur p53 en réponse aux dommages à l'ADN. Puis, nous avons mis en évidence que Tip60 est requise pour l'apoptose et l'arrêt du cycle cellulaire en réponse aux UV, tout en révélant un antagonisme fonctionnel entre Tip60 et p400, une autre sous-unité du complexe Tip60. Enfin, nous avons récemment découvert l'implication de Tip60 dans la recombinaison homologue, une voie de réparation des cassures double-brin. Nous montrons également une interaction entre Tip60 et le complexe MRN, impliqué dans la reconnaissance des lésions. Nos résultats suggèrent que le complexe Tip60/MRN puisse être le complexe responsable de l'activation de la kinase ATM en réponse aux cassures double-brin. L'ensemble de ces travaux ont largement contribué à montrer l'importance cruciale de Tip60 à de multiples niveaux de la réponse aux dommages à l'ADN : signalisation, réparation, arrêt du cycle cellulaire et apoptose
Régulation des protéines Gli, effecteurs transcriptionnels de la voie de signalisation Hedgehog, par le système Ubiquitine-Protéasome by Denis Tempé( Book )

1 edition published in 2004 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Au cours du développement des vertébrés, l'activité morphogénétique de la protéine Sonic hedgehog (Shh) passe par les facteurs de transcription Gli. Lors de mon travail de thèse, je me suis intéressé à la régulation des protéines Gli3 et Gli1 par le système Ubiquitine-Protéasome. En absence de signal Shh et suite à sa phosphorylation par la PKA, Gli3 est délété de son domaine de transactivation pour former un répresseur transcriptionnel. L'Ubiquitine-ligase SCFßTrCP se lie à Gli3, favorise son ubiquitination et est nécéssaire à sa dégradation partielle dépendante du Protéasome 26S. Gli1 interagit avec ßTrCP et peut être ubiquitiné sans de maturation protéolytique. En revanche, la transactivation induite par Shh et Gli1 est inhibée par un inhibiteur du Protéasome, et requiert la présence de ßTrCP. Une étude plus approfondie de la régulation des protéines Gli par le SCFßTrCP et la PKA permettrait de mieux comprendre ce rôle double et antagoniste de ßTrCP dans la signalisation Shh
Rôle de la reptine dans le carcinome hépatocellulaire by Aude Grigoletto( )

1 edition published in 2012 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the main primary cancer of the liver and is often associated with poor prognosis. Our team has demonstrated that Reptin and Pontin, two AA+ ATPases, are overexpressed in HCC compared to normal liver. Moreover this overexpression is also associated with poor prognosis. In the course of my PhD, I demonstrated that shRNA-mediated silencing of Reptin is sufficient to inhibit tumor growth and even can promote their regression in xenografted mice. These encouraging results suggest that Reptin might represent a novel therapeutic target in HCC. As the use of siRNA as therapeutic tools is still debated, the targeting of Reptin enzymatic activity might represent a more relevant approach to impair its functions. To this end I first proposed to determine the involvement of Reptin ATPase activity in HCC oncogenesis. My results show that ATPase inactive Reptin mutants (D299N and E300G) play dominant negative roles toward Reptin functions and are unable to complement for the depletion of endogenous Reptin, thereby leading to a significant decrease of cell growth and to a significant increase of apoptosis in HuH7 and Hep3B cells. These results show that Reptin's ATPase activity is necessary for HCC cell growth and survival. Moreover, using a transcriptomic approach that compared gene expression upon siRNA-mediated Reptin or Pontin silencing, we identified specific genes whose expression is under the control of those proteins and whose functions might provide mechanistic explanation to Reptin's involvement in HCC. Collectively, the results obtained during my PhD thesis have characterized the contribution of Reptin ATPase activity to HCC growth and development and might represent a founding step in the understanding of Reptin's biology in cancer development
Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 et son partenaire, l'ATPase p400, dans la tumorigénèse colorectale et le contrôle du devenir cellulaire by Lise Mattera( )

1 edition published in 2012 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'histone acétyltransférase Tip60 appartient à un complexe multimoléculaire : le complexe Tip60, impliqué dans de nombreux processus cellulaires comme la prolifération, l'apoptose ou la réponse aux dommages. Ce complexe est constitué de nombreuses sous-unités intervenant dans le remodelage de la chromatine telles que l'ATPase p400. Cette dernière est une chaperonne de variants d'histone spécifiques et peut directement ou indirectement réprimer des voies dépendantes de Tip60. L'activité de Tip60 est cruciale pour la réponse des cellules aux dommages à l'ADN et elle est souvent dérégulée lors de la progression tumorale. Nous avons pu montrer dans un premier temps que le ratio entre Tip60 et son inhibiteur physiologique p400 est dérégulé dans les tumeurs colorectales et ceci, de façon indépendante du stade et du grade des tumeurs. En fait, cette dérégulation se traduit par la diminution contrôlée des fonctions de Tip60 sur l'activation de la voie des dommages à l'ADN et l'apoptose notamment en réponse au 5-Fluorouracyl, traitement de première ligne des cancers colorectaux. L'étude de modèles de souris transgéniques a permis par la suite d'apporter la preuve de principe in vivo de l'importance du ratio p400/Tip60 dans le processus de tumorigénèse. L'haplo-insuffisance pour Tip60 favorise l'apparition de lésions pré-néoplasiques induites par l'Azoxyméthane (AOM), carcinogène spécifique du colon couramment utilisé chez la souris. Cette susceptibilité accrue à l'AOM, tout comme les altérations morphologiques de la muqueuse colique, est reversée par l'hétérozygotie p400+/-. Nous avons par la suite entrepris de caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels p400 contrôle la prolifération cellulaire. Nos travaux ont montré que p400 est un facteur déterminant dans le contrôle du stress oxydatif, que ce soit au niveau de la production des espèces réactives d'oxygènes (ROS) ou de l'activation des voies anti-oxydantes via la régulation de gènes essentiels à la gestion de ce type de stress. p400 régule ainsi le devenir cellulaire par le contrôle des voies de réponse aux dommages à l'ADN (DDR) qui sont induites par les ROS. L'ensemble de ces données montre donc l'importance du ratio Tip60/p400 dans le contrôle de la croissance tumorale, notamment colorectale, et démontre les rôles pro-prolifératifs et antioxydants de p400 au cours des processus de tumorigénèse en lien avec le contrôle du métabolisme oxydatif
Generation of antisense RNAs at convergent genes in cells undergoing senescence by Maharshi Krishna Deb( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Cellular senescence represents one of the major fail-safe mechanisms that counteracts tumour development is defined as a state of irreversible cell cycle arrest as a consequence of stress response such as oncogenic challenge. Such cells undergoing Oncogene-induced Senescence (OIS) display profound alternation in their epigenome as their chromatin are largely decorated with prominent drivers of constitutive heterochromatin.Antisense RNA-mediated gene regulation has been attributed to play diverse roles in mediating various cellular processes and cell fates per-se. In yeast, histone variant H2A.Z cooperates with RNAi and heterochromatin machinery to regulate antisense transcription at convergent gene loci which can otherwise generate pervasive read-through transcripts owing to improper transcription termination. In mammals, whether such antisense transcripts (occurring by read-through transcription at convergent gene pairs) exist and how they are regulated remains unknown. Interestingly, the depletion of the human H2A.Z histone variant has been reported to induce cellular senescence. We thus wondered if the regulation of particular antisense transcripts at convergent gene pairs occurs in senescence, if their regulation by H2A.Z is conserved in mammals and, if so, if a functional significance can be attributed to these transcripts. To this end we took advantage of a well-established in-vitro OIS model. Briefly, we analysed genome wide strand specific RNA-seq analysis of cells undergoing Oncogene Induced Senescence. This led us to identify numerous convergent gene loci associated with accumulation of transcripts downstream of the designated transcription termination site in senescent cells, and extending to generate an antisense to the next gene located in the opposite strand of the convergent gene pair. We confirmed the RNA-seq data at two of such convergent loci. An RNAi based approach revealed that at least two of these transcripts are generated by transcriptional read-throughs. Hence we designated such pervasive transcripts as Senescence Triggered Antisense Read-through Transcripts (START). Importantly, we further found that the two STARTs for which we performed in depth studies repress the expression of the gene for which they are antisense. Finally, we demonstrate that the histone variant H2A.Z suppresses the accumulation of STARTs in proliferative cells. Since it also prevents senescence induction, this suggests that expression of START is important for cellular senescence. This has lead us to propose a model that human cells undergoing OIS are associated with loss of H2A.Z that leads to the wide spread accumulation of read-through transcripts owing to impaired termination control
Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 et son partenaire, l'ATPase p400, dans la tumorigénèse colorectale et le contrôle du devenir cellulaire by Lise Mattera( Book )

1 edition published in 2010 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The histone acetyltransferase Tip60 belongs to a multimolecular complex - the Tip60 complex - which is involved in many cellular processes such as proliferation, apoptosis or DNA damage response. This complex is constituted by various subunits involved in chromatin remodelling such as the ATPase p400. This chaperone can mediate directly or indirectly the repression of Tip60 dependent pathways. Tip60 activity is crucial for the DNA damage response and is frequently deregulated during tumorigenesis. First, we demonstrate that the ratio between Tip60 and p400 is altered in colorectal cancers. This deregulation leads to the inhibition of Tip60 functions in the DNA damage response and apoptosis, notably upon 5-Fluorouracyl treatment, a first line usual therapeutic agent in colorectal cancers. The study in transgenic mice leads us to bring the proof of principle that the p400/Tip60 ratio is important for in vivo tumorigenesis. Tip60 haploinsufficiency favors pre-neoplastic lésions formation induced by Azoxymethane (AOM), a strong carcinogen currently used in mice for colon tumorigenesis induction. This strong susceptibility to AOM is reversed by the p400 haploinsufficiency. Then, we choose to characterize molecular mechanisms by which p400 could control cellular proliferation. Our work demonstrates that p400 is a determinant factor in oxidative stress regulation, in the production of reactive oxygen species (ROS) as well as in the activation of anti-proliferative pathways through the regulation of essential genes involved in stress control. Thus, p400 regulates cell fate through the control of ROS-induced DNA damage response. Taken together, these results highlight the importance of the p400/Tip60 ratio in tumoral growth control and demonstrate proliferative and antioxydant roles of p400 during tumorigenesis
The H2A.Z histone variant integrates Wnt signaling in intestinal epithelial homeostasis by Jérémie Rispal( )

1 edition published in 2019 in English and held by 0 WorldCat member libraries worldwide

 
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Didier Trouche researcher

Didier Trouche wetenschapper

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