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Contribution of Gut Microbiota on Systemic Response to Anticancer Immonumodulatory Agents

Les anticorps bloquant les rétrocontrôles inhibiteurs du système immunitaire (ICB) ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de certains cancers. Les ICB bloquent l'axe cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) ou programmed cell death protein 1/PD-L1-PD-L2 et permettent une réactivation des cellules T stimulant l'immunité anti-tumorale. Toutefois, malgré cette avancée plus de 70 % des patients finiront par progresser et ces traitements peuvent entrainer des toxicités de type auto-immunes sévères. Il est donc fondamental d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse clinique et ainsi développer une nouvelle stratégie thérapeutique efficace pour augmenter l'index thérapeutique des ICB. Plusieurs groupes ont participé à décrire le lien étroit entre le microbiote intestinal et la réponse à la chimiothérapie (cyclophosphamide), à la greffe allogénique ainsi qu'aux les thérapies immunomodulatrices (anti-CTLA4 and PD1 Abs). Mon travail de thèse vient à la suite de ces travaux princeps et a permis de montrer que la composition du microbiote intestinal est en partie responsable de l'activité anti-tumorale des ICB dans plusieurs cancers. L'analyse de 249 patients atteints d'un cancer métastatique du poumon, du rein et cancer urothelial traités par l'anti-PD-1 ou l'anti-PD-L1 les antibiotiques (ATB) diminuaient la survie sans progression (PFS) de 3.5 vs 4.1 mois (p=0.017) et la survie globale de 11.5 vs 20.6 mois (p<0.001) par rapport aux patients n'ayant pas pris d'ATB avant de débuter les ICB. Nous avons par la suite analysé par métagénomique les selles de 153 patients atteints d'un cancer du poumon et du rein traités par l'anti-PD-1. Les résultats ont montré que Akkermmansia muciniphila est plus abondante chez les patients ayant une meilleure réponse clinique et une meilleure PFS. De plus, nous avons démontré que la présence d'une réponse mémoire spécifique des cellules CD4+ ou CD8+ envers A. muciniphila est associée à une plus longue PFS. Par la suite, des transplantations de microbiote fécal (FMT) avec les selles de ces patients chez des souris axéniques ou traitées par ATB montrent que les selles des répondeurs à l'anti-PD-1 entrainent une forte réponse immunitaire anti-tumorale post anti-PD-1 comparé aux selles de non-répondeurs. De plus, un gavage oral avec A. muciniphila après la FMT avec des selles de non-répondeurs restaure une forte réponse immunitaire post anti-PD-1 via la production d'IL-12 par les cellules dendritiques entrainant l'augmentation du recrutement des cellules T CD4+CXCR3+CCR9+ du ganglion mésentérique vers le site tumoral et une augmentation du ratio CD4/Treg. L'ensemble de ces résultats suggèrent que la découverte de bactérie immunogène capable de prédire le bénéfice clinique des ICB permettra de développer une stratégie thérapeutique efficace afin d'augmenter la survie des patients atteints de cancer.Mots clés : ICB, anti-PD-1, anti-PDL-1, cancer du poumon, cancer du rein, microbiote intestinal
Computer Program, English, 2017