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Identification de nouveaux agents anticancéreux issus du cholestérol : Application à la thérapie métabolique du glioblastome

Le cholestérol est une molécule aux multiples facettes remplissant des fonctions essentielles pour l'organisme. Néanmoins, son excès induit des effets néfastes qui peuvent impliquer soit directement le cholestérol, soit ses dérivés, principalement les oxystérols, qui résultent de l'oxydation du cholestérol. Les connaissances actuelles laissent supposer l'implication du cholestérol et des oxystérols dans la cancérogenèse. Les oxystérols, dont la concentration intracellulaire est corrélée à celle du cholestérol, exercent un rôle actif dans la signalisation cellulaire et l'homéostasie du cholestérol. La dérégulation du métabolisme du cholestérol est impliquée dans plusieurs cancers dont le glioblastome, qui est caractérisé par une biosynthèse régulée à la hausse du cholestérol contribuant à la prolifération et à la survie des cellules tumorales. En raison de leurs caractéristiques physico-chimiques et biologiques certains oxystérols ont un potentiel antitumoral. L'objectif de la Thèse a consisté à étudier les propriétés antitumorales de dérivés du cholestérol (acides biliaires hybrides, oxystérols) et d'analogues végétaux du cholestérol, sur des cellules de glioblastome (lignée de glioblastome de rat C6). Nous avons mis en évidence que les acides biliaires hybrides et les oxystérols varient considérablement dans leur capacité à induire la mort des cellules C6. Dans tous les cas, les molécules cytotoxiques identifiées, dont la diosgénine (phytostérol), induisent un stress oxydant et des dysfonctions mitochondriales et activent l'autophagie. Le 7β-hydroxycholestérol utilisé comme oxystérol cytotoxique de référence induit une mort cellulaire associée à un stress oxydant et à de l'autophagie. Les acides biliaires hybrides toxiques induisent une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène, une dépolarisation des mitochondries et activent l'autophagie qui est caractérisée par des modulations d'expression de mTOR, Beclin-1, Atg12, du complexe Atg12-Atg5 et par une augmentation du rapport LC3II / LC3I. Parmi les oxystérols cytotoxiques, le 5β,6β-epoxycholestérol (5,6β-EC) est le plus puissant. Il active fortement l'autophagie, induit un stress oxydant, des dysfonctions mitochondriales et lysosomales et une augmentation de perméabilité de la membrane plasmique. L'absence de cellules avec des noyaux condensés et/ou fragmentés, l'absence de dégradation de PARP et de caspase-3 clivée, sont en faveur d'une mort non apoptotique. Une diminution des ARNm de LXRβ a été observée. L'activité cytotoxique du 5,6β-EC se caractérise par un blocage des cellules en phases (S / G2-M) du cycle cellulaire. Nos résultats montrent que des molécules issues du cholestérol, acides biliaires hybrides et oxystérols, pourraient ainsi être de nouveaux agents anticancéreux. En raison de leur implication potentielle dans le métabolisme du cholestérol, qui est dérégulé dans le glioblastome, ces molécules pourraient être utilisées en vue d'une thérapie métabolique antitumorale du glioblastome
Computer File, French, 2021