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Détection et analyse du mode d'action de perturbateurs de l'axe thyroïdien chez Xenopus laevis

Les pouvoirs publics ont pris conscience du problème des perturbateurs du système endocrinien il y a une dizaine d'années. Ces substances, ou mélange de substances, peuvent interférer avec le système endocrinien d'un individu, en induisant des effets délétères pour sa santé ou celle de ses descendants. Des nombreuses substances, présentes dans l'air, l'eau ou la nourriture sont retrouvées dans les fluides humains et seulement 1% des 100.000 substances présentes sur le marché ont fait l'objet de tests toxicologiques. Chez les vertébrés, les hormones thyroïdiennes sont impliquées dans divers processus de développement, notamment du système nerveux, de la croissance et du métabolisme. Des études de terrain ou de laboratoire ont révélé que des substances, telles que les polychlorobiphényles (PCBs) ou des pesticides répandus il y a trente ans, pouvaient interagir avec la signalisation thyroïdienne. Pour pallier le manque d'informations disponibles sur les substances présentes sur le marché et leur potentiel modulateur de l'activité thyroïdienne, nous avons mis au point un test rapide de détection des perturbateurs thyroïdiens. L'association de la transgenèse germinale chez l'amphibien X.laevis avec la connaissance de la physiologie des hormones thyroïdiennes, nous a permis de créer un outil unique. En effet, grâce à ce test, les perturbateurs peuvent être détectés d'une manière compatible avec une lecture automatique, et ceci quel que soit leur niveau d'action sur l'axe thyroïdien, en intégrant les propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisation, de transport et d'excrétion (ADMET). Le caractère in vivo du test a également permis des études sur la métabolisation de deux substances, identifiées comme perturbateurs potentiels lors d'un crible de composés chimiques, et dosées en proportions non négligeables dans les fluides humains. Le Bisphénol A (BPA) et son dérivé halogéné, le Tetrabromobisphenol A (TBBPA), sont métabolisés chez le X.laevis par des voies de détoxification identiques à celles utilisées chez l'homme ou chez les rongeurs. Ainsi, le X.laevis est un modèle tout à fait adapté aux études de biotransformation de ces xénobiotiques. Nous avons montré que le TBBPA, rapidement absorbé et métabolisé par les têtards de X.laevis, forme quatre métabolites, tous identifiés lors d'études réalisées chez l'homme. Cependant, nous avons pu préciser que ces métabolites ne sont pas à l'origine des effets inhibiteurs de l'axe thyroïdien révélé par notre test. Une action rapide du TBBPA ou l'activation des voies de détoxification, également impliquées dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes (T3 et T4) sont de possibles explications. Par ailleurs, le fœtus humain a un besoin indispensable d'hormones thyroïdiennes à un moment clé du développement. Le TBBPA est retrouvé dans le sang du cordon ombilical et peut passer la barrière placentaire. Nous avons montré que cette substance peut perturber la prolifération cellulaire et l'expression de gènes cibles de la T3 durant une fenêtre de temps précise lors de la neurogenèse chez le xénope. L'ensemble des résultats présentés dans cette thèse permet d'affirmer que le test développé est fiable et puissant. Il est en cours de validation par l'OCDE
Thesis, Dissertation, French, 2008
[s.n.], [S.l.], 2008