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Exosomes neuronaux : rôle dans le passage intercellulaire de protéines et d'ARN

Les exosomes sont des vésicules d'origine endocytaire sécrétées par les cellules dans leur environnement après fusion des endosomes multivésiculés avec la membrane plasmique. Ils représentent un nouveau moyen de communication cellulaire par le transfert intercellulaire de protéines, de lipides et d'ARN. Dans le laboratoire, nous nous intéressons aux rôles que pourraient jouer les exosomes neuronaux dans le système nerveux central. Nous avons montré que les neurones matures sécrètent des exosomes. Nous avons mis en évidence que cette sécrétion est directement reliée à l'activité synaptique glutamatergique et à une entrée de Ca2+. Nous avons également découvert que la partie C-terminale de la chaîne lourde de la toxine du tétanos peut être sécrétée par voie exosomale. Nous avons observé que les exosomes la contenant sont repris par des neurones en culture. Un tel cargo semble d'ailleurs influencer le devenir des exosomes. De plus, pour étudier la recapture des exosomes, nous avons utilisé des exosomes de cellules N2a exprimant la tétraspanine CD63 fusionnée à la GFP. En incubant des neurones d'hippocampe avec des exosomes GFP-CD63, nous sommes parvenus à démontrer qu'ils étaient endocytés par les neurones receveurs. Cependant, bien que les exosomes semblent avoir été internalisés, nos résultats suggèrent que leur trafic serait indépendant de la voie endocytaire classique. Enfin, nous nous sommes intéressé au contenu en ARN des exosomes de N2a et de neurones. Nous avons démontré qu'ils contenaient majoritairement des ARN courts (≤ 200 nucléotides) parmi lesquels, les microARN 132 et 138. Les microARN sont de puissants régulateurs de l'expression génique. Leur transfert, via les exosomes, représenterait une nouvelle voie de régulation très fine et avec un impact conséquent sur le fonctionnement du système nerveux. Les exosomes neuronaux pourraient donc jouer un rôle dans la physiologie normale de la synapse, en permettant l'échange d'ARN et de récepteurs aux neurotransmetteurs entre neurones. Ils pourraient également être impliqués dans la propagation de protéines pathogènes comme la toxine du tétanos et la propagation de certaines maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Creutzfeldt-Jacob. L'ensemble de nos résultats suggère que les exosomes joueraient un rôle-clé dans le système nerveux central, de par leur implication dans des processus physiologiques et pathologiques
Computer Program, French, 2013