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Inflammatory and immune reactions in response to chemotherapy-induced cell death. Viral mimicry chemotherapy : ds RNA sensors and IFNAR signalling indispensable for immunogenic tumor cell death

Certains motifs moléculaires associés à la mort cellulaire semblent identifier les cancers prompts à répondre à une thérapie cytotoxique. Ceci en élaborant une réponse anti-tumorale basées sur une réponse T protectrice. Mon travail de thèse montre que le traitement par chimiothérapie immunogène active des voies moléculaires mimant une infection virale. Ceci conduit au niveau des cellules tumorales à une signalisation autocrine via l'IFNαβ / IFNAR1/2, initiée par la reconnaissance d'ARN double brin (dsRNA) endogène par les Récepteurs endosomaux de Reconnaissance des Motifs (PRRs). De façon plus détaillée, nous montrons que les axes TLR3/TRIF (senseurs endosomaux de dsRNA) et IFNAR1/2 (Récepteurs de l'IFN de Type I) doivent signaliser au niveau de la cellule tumorale pour que la chimiothérapie puisse aboutir à l'induction de l'axe CXCL10/CXCR3 et éliciter une réponse efficace in vivo. L'analyse du profil ARN de cellules tumorales Tlr3+/+ (mais pas Tlr3-/-) exposées aux anthracyclines a révélé une forte empreinte virale/IFN, indispensable à l'efficacité/activité anti-tumorale. Le fait d'affecter les axes TLR3 ou IFNAR1/2 au niveau tumorale soit à l'aide d'anticorps neutralisants, soit à l'aide de modèles KO abroge le relarguage de CXCL10 induit par la chimiothérapie, et ainsi la capacité à contrôler la pousse tumorale à moins que de l'IFNαβ ou du CXCL10 exogène soit co-administré aux anthracyclines. De plus la chimiorésistance des tumeurs traitées par des molécules n'induisant pas de signature virale peux être réversée par de l'IFN de Type I exogène. Enfin, la détection d'une signature IFN au niveau de biospies de cancers du sein humains permet de prédire la bonne réponse au traitement adjuvant par anthracyclines. D'un point de vue de l'évolution, alors que les tumeurs (comme les virus) ont élaboré des mécanismes pour échapper aux réponses IFN, la signature virale induite par la chimiothérapie devrait contribuer à contrecarrer cette immunoédition
Computer Program, French, 2013