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Traitement anti tumoral par ciblage de TLR3 et découplage des effets opposés des chimiokines pour améliorer l'efficacité des agonistes de TLR3

Le rationnel pour l'utilisation des agonistes des Toll-Like Récepteurs (TLR) dans le traitement du cancer repose sur leurs effets bénéfiques au niveau des cellules du système immunitaire permettant une stimulation de la réponse immunitaire innée et adaptative. Cependant, certains types de cellules tumorales expriment les TLRs qui, une fois activés, peuvent déclencher des effets “délétères” comme la tumorigénèse.Pour mieux disséquer les effets biologiques directs et indirects d'un agoniste de TLR3, l'acide polyadenylique-polyurydilique (poly(A:U)), nous avons utilisé deux modèles tumoraux murins exprimant TLR3 et ne répondant pas à la chimiothérapie, mais capables de produire des grandes quantités de CCL5 et CXCL10 en réponse au poly(A:U) et à l'IFN de type I. In vivo, la combinaison chimiothérapie - poly(A:U) n'a permis d'obtenir qu'une faible activité anti tumorale sauf lorsqu'une vaccination contre les antigènes tumoraux est inclue dans le protocole de traitement et le récepteur CCR5 est bloqué (souris Ccr5-/- ou souris sauvages traitées avec MetRANTES). L'efficacité anti tumorale du traitement combiné est associée à l'induction de cellules T CD8+CXCR3+IFNγ+ et est perdue chez les souris nu/nu, Trif-/- et Cxcr3-/-. La source du ligand de CCR5 est constituée par les cellules tumorales dont la voie TLR3 est activée. L'efficacité du traitement combiné sur ces cellules a été améliorée en inhibant la production de CCL5 à l'aide d'un shARN spécifique pour CCL5. Ces résultats soutiennent la notion que le poly(A:U) peut directement agir sur l'épithélium tumoral pour promouvoir la libération de CXCL10 qui a un effet bénéfique (recrutement des LTCs), mais aussi la sécrétion de CCL5 qui a un rôle délétère (action sur des immunosuppresseurs au niveau de l'hôte). Le découplage des effets opposés des chimiokines et la vaccination anti tumorale préalable peuvent permettre aux LTCs dépendant des ligands de CXCR3 d'infirmer l'action d'immunosuppression CCR5 dépendante et devraient être intégrés dans les essais cliniques à venir utilisant les agonistes de TLR3
Computer Program, French, 2011