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Etude des mécanismes d'action de l'anticorps anti-CTLA4 et de leurs liens avec le microbiote intestinal

Le CTLA4 permet de maintenir la tolérance du soi et prévient le développement d'auto-immunités. Contenu au sein de vésicules intra-cytoplasmiques des lymphocytes T au repos, le CTLA4 est exprimé à la membrane plasmique suite à l'activation du TCR, on le qualifie de rétrocontrôle inhibiteur du système immunitaire (ICB). L'anticorps bloquant le CTLA4, l'ipilimumab induit un contrôle immunitaire à long terme chez une fraction de patients atteints de mélanomes métastatiques. Deux études cliniques de phase III ont conduit à son autorisation de mise sur le marché dans le traitement du mélanome métastatique par la FDA et l'EMA en 2011. Cependant le blocage du CTLA4 est souvent associé au développement d'effets indésirables liés à l'immunité, irAEs, majoritairement au niveau de la peau et de l'intestin, deux sites colonisés par la flore microbienne. Afin de continuer le développement des ICB et des combinaisons de traitements, de nombreux efforts visent à découpler l'efficacité anti-tumorale de la toxicité associée à l'anti-CTLA4. Bien que la stimulation du système immunitaire soit responsable des effets thérapeutiques de l'anti-CTLA4, aucun biomarqueur immunologique d'efficacité n'a été décrit. Dans notre première étude nous avons étudié le mécanisme d'action de l'anti-CTLA4 et nous avons décrit un rôle de l'IL-2 et de ses récepteurs dans l'activité anti-tumorale de l'anticorps. Nous avons également décrit la fraction soluble du récepteur à l'IL-2, le sCD25 comme un biomarqueur potentiel de résistance au traitement. Une concentration élevée de sCD25 dans le sérum des patients atteints de mélanome prédit la résistance à l'ipilimumab. Dans notre second projet, nous avons révélé le rôle du microbiote intestinale et particulièrement de bactéries Gram négatives, des Bacteroides, dans l'efficacité anti-tumorale de l'anti-CTLA4. L'absence d'efficacité du blocage du CTLA4 chez les animaux dépourvus de flore intestinale peut être rétablie par l'administration de Bacteroides fragilis, ou bien de DC, ou encore de lymphocytes T spécifiques de B. fragilis, sans déclencher de colites. Ces travaux suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour espérer améliorer la balance bénéfice / toxicité / coût de l'ipilimumab
Computer Program, French, 2015