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Rôle du cholestérol dans l'oligomérisation des peptides [beta]-amyloïdes responsables de la maladie d'Alzheimer

Coralie Di Scala (Author), Jacques Fantini (Thesis advisor, Opponent), Henri Chahinian (Thesis advisor, Opponent), André Jean, Jean-Noël. Octave (Opponent), Frédéric Checler (Opponent), Christophe Cullin (Opponent), Aix-Marseille Université. (Degree granting institution), Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille).
La maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus fréquente dont la prévalence augmente avec l'âge. Elle résulte d'un excès de peptide [beta]-amyloïde (A[beta]) capable de s'agréger, de s'insérer dans la membrane plasmique des cellules et de s'organiser en pores perméables au calcium. Cette insertion est modulée par la composition lipidique de la membrane dont le cholestérol. Alors que plusieurs études indiquent que le cholestérol interagit avec le peptide A[beta] et module sa toxicité, les mécanismes moléculaires sous-jacents demeurent mal compris.A l'aide d'approches expérimentales multiples nous avons évalué le rôle du cholestérol dans l'insertion du peptide A[beta] à la membrane ainsi que dans le processus d'oligomérisation responsable de la formation de pore. Notre étude identifie le domaine 22-35 du peptide A[beta] comme domaine d'interaction avec le cholestérol au sein duquel deux acides aminés sont essentiels : la Val24 et la Lys28. Ce petit fragment s'organise en pore dans la membrane plasmique et déclenche une entrée massive de calcium dans les cellules. Cet effet n'est plus observé lorsque les cellules ont moins de cholestérol dans leur membrane ou en présence de zinc, un inhibiteur des pores amyloïdes. Le cholestérol maintient le peptide de façon oblique et en hélice [alpha]. Cette orientation favorise l'établissement d'une liaison hydrogène entre l'Asp27 d'un peptide et la Lys28 d'un peptide voisin, qui stabilise le pore. Enfin, notre étude montre que le bexarotène, un composé anti-Alzheimer dont le mécanisme d'action est controversé, prévient l'insertion du peptide dans des membranes et empêche la formation de pores dans la membrane plasmique des cellules nerveuses
Thesis, Dissertation, French, 2014
[s.n.], [S.l.], 2014