Adaptation of dosing regimen of chemotherapies based on pharmacodynamic models (Computer file, 2011) [WorldCat.org]
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Adaptation of dosing regimen of chemotherapies based on pharmacodynamic models

Author: Inès PaulePascal GirardMichel TodGilles FreyerEtienne ChatelutAll authors
Publisher: 2011.
Dissertation: Thèse de doctorat : Pharmacométrie : Lyon 1 : 2011.
Edition/Format:   Computer file : Document : Thesis/dissertation : English
Summary:
Il existe une grande variabilité dans la réponse aux chimiothérapies anticancéreuses. Ses sources sont diverses: génétiques, physiologiques, comorbidités, médicaments associés, etc. La marge thérapeutique de ces médicaments étant généralement étroite, une telle variabilité peut avoir de graves conséquences: toxicités graves ou absence d'effet thérapeutique. Plusieurs approches pour adapter
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Details

Genre/Form: Thèses et écrits académiques
Material Type: Document, Thesis/dissertation, Internet resource
Document Type: Internet Resource, Computer File
All Authors / Contributors: Inès Paule; Pascal Girard; Michel Tod; Gilles Freyer; Etienne Chatelut; Nicolas Simon, médecin addictologue).; Chantal Barin-Le Guellec; Goonaseelan Pillai; Université Claude Bernard (Lyon).; École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne).; Ciblage Thérapeutique en Oncologie. Unité de Recherches EA 3738.
OCLC Number: 867960643
Notes: Titre provenant de l'écran-titre.
Description: 1 online resource
Other Titles: Adaptation de posologie de chimiothérapies basée sur des modèles pharmacodynamiques, français
Responsibility: Inès Paule ; sous la direction de Pascal Girard et de Michel Tod.

Abstract:

Il existe une grande variabilité dans la réponse aux chimiothérapies anticancéreuses. Ses sources sont diverses: génétiques, physiologiques, comorbidités, médicaments associés, etc. La marge thérapeutique de ces médicaments étant généralement étroite, une telle variabilité peut avoir de graves conséquences: toxicités graves ou absence d'effet thérapeutique. Plusieurs approches pour adapter individuellement les posologies ont été proposées: a priori (basées sur l'information génétique, la taille corporelle, les fonctions d'élimination, etc.) et a posteriori (sur les informations de mesures d'exposition au médicament et/ou effets). La modélisation à effets-mixtes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie (PK-PD), combinée avec une estimation bayésienne des effets individuels, est la meilleure méthode pour individualiser des schémas posologiques a posteriori. Dans cette thèse, une nouvelle approche pour ajuster les doses sur la base des prédictions données par un modèle pour les observations catégorielles de toxicité a été développée et explorée par simulation. Les aspects plus techniques concernant l'estimation des paramètres individuels ont été analysés pour déterminer les facteurs de bonne performance de la méthode. Ces travaux étaient basés sur l'exemple du syndrome mains-pieds induit par la capécitabine dans le traitement du cancer colorectal. Une revue des modèles pharmacodynamiques de données discrètes (catégorielles, de comptage, de survie) a été effectuée. Enfin, des analyses PK-PD de l'hydroxyurée dans le traitement de la drépanocytose ont été réalisées pour comparer des différentes posologies et déterminer les modalités optimales de suivi du traitement.

There is high variability in response to cancer chemotherapies among patients. Its sources are diverse: genetic, physiologic, comorbidities, concomitant medications, environment, compliance, etc. As the therapeutic window of anticancer drugs is usually narrow, such variability may have serious consequences: severe (even life-threatening) toxicities or lack of therapeutic effect. Therefore, various approaches to individually tailor treatments and dosing regimens have been developed: a priori (based on genetic information, body size, drug elimination functions, etc.) and a posteriori (that is using information of measurements of drug exposure and/or effects). Mixed-effects modelling of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD), combined with Bayesian maximum a posteriori probability estimation of individual effects, is the method of choice for a posteriori adjustments of dosing regimens. In this thesis, a novel approach to adjust the doses on the basis of predictions, given by a model for ordered categorical observations of toxicity, was developed and investigated by computer simulations. More technical aspects concerning the estimation of individual parameters were analysed to determine the factors of good performance of the method. These works were based on the example of capecitabine-induced hand-and-foot syndrome in the treatment of colorectal cancer. Moreover, a review of pharmacodynamic models for discrete data (categorical, count, time-to-event) was performed. Finally, PK-PD analyses of hydroxyurea in the treatment of sickle cell anemia were performed and used to compare different dosing regimens and determine the optimal measures for monitoring the treatment.

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